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ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗耐药机制及治疗进展★  PDF

  • 董付瑶
  • 彭文颖 ✉
云南省肿瘤医院 内二科，云南 昆明，650000

中图分类号： R734.2

最近更新：2025-04-18

DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2025.01.12

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目录contents

摘要

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种独特分子亚型，占所有NSCLC病例的3%~7%。尽管ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如克唑替尼、阿来替尼及洛拉替尼等显著改善了患者的预后，但耐药问题始终是临床治疗中的主要挑战。ALK-TKIs原发性耐药涉及罕见ALK融合变异体、ALK点突变、合并其他驱动基因突变及肿瘤微环境异常等因素；继发性耐药则分为ALK依赖性耐药和ALK非依赖性耐药，前者主要通过激酶域突变、基因扩增等机制产生，后者则涉及旁路信号激活、组织学表型转化（如向小细胞肺癌转化）等途径。为应对耐药挑战，新一代ALK-TKIs（如四代TPX-0131、NVL-655等）及联合治疗策略（如免疫治疗、抗血管生成治疗、化疗等）为患者提供了更多临床治疗选择。未来，进一步优化药物选择策略、整合耐药突变检测技术及制定个体化联合治疗方案，将是推动ALK阳性NSCLC精准治疗进展的关键方向。

0 前言

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）基因融合是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）的一个独特亚型，其突变频率占所有NSCLC的3%~7%［

1］。ALK基因定位于2号染色体，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族成员。该基因在神经系统发育和功能中发挥重要作用，并在小肠、睾丸、前列腺及结肠等组织中表达，但在正常淋巴组织、肺及其他组织中未见表达［2］。ALK基因最初在间变性大细胞淋巴瘤细胞系中被发现，与核磷素1（nucleophosmin 1， NPM1）基因融合形成NPM1-ALK融合蛋白。随后，研究人员在不同恶性肿瘤中发现了20多种ALK融合变异体。在NSCLC中，ALK基因可与KIF5B、KLC1、TFG和PTPN3等多种基因发生融合，其中以棘皮动物微管相关蛋白样因子4（echinoderm microtubule-associated protein-like factor 4， EML4）-ALK融合变异体最为常见［3-4］。截至2023年6月，国内已获批上市的ALK酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）共有7种，包括一代克唑替尼（crizotinib），二代塞瑞替尼（ceritinib）、阿来替尼（alectinib）、布格替尼（brigatinib）、恩沙替尼（ensartinib）和伊鲁阿克（iruplinalkib），以及三代洛拉替尼（lorlatinib）（表1）。ALK-TKIs的不断更新与发展为ALK阳性晚期NSCLC患者提供了新的治疗策略。尽管ALK-TKIs在近期疗效上表现出显著优势，但几乎所有接受ALK-TKIs治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者最终都会出现耐药。因此，针对ALK-TKIs耐药后的治疗策略仍是当前亟待解决的临床问题。本文旨在系统综述ALK靶向治疗的耐药机制、ALK抑制剂的最新研究进展，以及与其他治疗方案联合应用的探索（表1）。

表1  ALK-TKIs对NSCLC的疗效及常见不良反应
Tab. 1  Efficacy of ALK-TKIs and common adverse reactions in patients with NSCLC
ALK-TKIs主要研究mPFS/月ORR/%iORR/%不良反应
第一代 克唑替尼 PROFILE-1014［5］ 10.9 74 18［6］ 视力障碍、腹泻、恶心等
第二代 塞瑞替尼 ASCEND-4［7］ 16.6 73 73 胃肠道相关症状（腹泻、恶心、呕吐）、转氨酶升高等
阿来替尼 ALEX［9］ 25.7 83 81 贫血、肌痛、便秘、疲劳、日光敏感、外周水肿等
布格替尼 ALTA-1L［10］ 24.0 74 78 胃肠道相关症状（腹泻、恶心、呕吐）、血肌酸磷酸激酶升高、高血压等
恩沙替尼 eXalt3［12］ 31.3 74 64 皮疹、恶心、呕吐、转氨酶升高等
伊鲁阿克 INSPIRE［13］ 27.7 93.0 90.9 高血压、转氨酶升高、血肌酸磷酸激酶升高等［14］
第三代 洛拉替尼 CROWN［15］ 未达到 76 83 高脂血症、中枢神经反应（认知与情绪影响、言语与精神影响）、神经病变、体重增加等

注：  mPFS为中位无进展生存期；ORR为客观缓解率；iORR为颅内客观缓解率。mPFS、ORR均由盲态独立评审委员会评估。

Note：   mPFS means median progression-free survival； ORR means objective response rate； iORR means intracranial objective response rate. mPFS and ORR are both assessed by the blinded independent review committee （BIRC）.

1 ALK-TKIs的耐药机制

1.1 原发性耐药

原发性耐药是指患者接受ALK-TKIs治疗后未能对靶向治疗产生反应，并在治疗开始后3个月内出现疾病进展（progressive disease， PD）。目前研究已揭示的原发性耐药机制主要包括罕见ALK融合变异体、ALK点突变、合并其他驱动基因突变及肿瘤微环境改变等。2017年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology， ASCO）年会上，Kang等［

16］报告了一项纳入172例ALK阳性NSCLC患者的研究，其中19例患者对克唑替尼产生了原发性耐药。通过下一代测序（next generation sequencing， NGS）技术分析发现，克唑替尼原发性耐药的潜在机制可能涉及罕见ALK融合变异体、BIM缺失多态性、PTEN/mTOR信号通路突变、预先存在的ALK G3709R突变及KIT突变等多种分子异常。

Mengoli等［

17］报道了2例晚期肺腺癌患者原发性耐药的临床病例。其中1例Ⅳ期肺癌患者同时检测到ALK融合和KRAS突变，经一线化疗后疾病快速进展，二线克唑替尼治疗同样无效，从诊断至死亡仅4个月。另1例ⅢB期患者也同时存在ALK融合与KRAS突变，一线化疗失败后接受克唑替尼治疗，疾病仍快速进展，从诊断至死亡仅7个月。此外，Rihawi等［18］利用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization， FISH）技术在克唑替尼原发性耐药患者的胸腔积液样本中检测到MYC基因扩增。尽管有研究报道携带HIP1-ALK（H19；A20）罕见融合变异的患者会对克唑替尼产生原发性耐药，但仍可从阿来替尼治疗中获益［19］。另有研究表明，ALK点突变G1202R和NTRK基因突变可能是布格替尼原发性耐药的重要机制［20］。此外，肿瘤微环境的改变也被认为是原发性耐药的可能因素之一。通过联合贝伐珠单抗改善肿瘤血流和氧供，可能有助于克服原发性耐药［21］。然而，目前关于ALK-TKIs原发性耐药机制的研究尚不完全明确，未来仍需进一步深入研究。

1.2 继发性耐药

继发性耐药是指携带ALK融合基因的肿瘤细胞起初对ALK-TKIs有反应，而后对药物产生抵抗，从而导致疾病复发或进展。继发性耐药机制可分为ALK依赖性耐药和ALK非依赖性耐药（图1）［

22］。

图1  ALK-TKIs继发性耐药机制

Fig.1  Mechanisms of acquired resistance to ALK-TKIs

1.2.1 ALK依赖性耐药

ALK激酶域突变和ALK扩增/拷贝数增加是导致ALK阳性晚期NSCLC患者对ALK-TKIs产生耐药的重要机制。其中，ALK激酶域突变占ALK依赖性耐药的22%~33%［

23］。这些突变通过空间位阻或构象变化，阻碍ALK-TKIs与靶点结合，进而重新激活信号转导通路。在克唑替尼耐药患者中，20%~30%存在继发性ALK激酶域突变，常见突变包括L1196M、G1269A、C1156Y、G1202R、I171T/N/S、S1206Y、E1210K、G1128A及D1230N等，其中L1196M（7%）和G1269A（4%）最为常见。对于二代ALK-TKIs，耐药机制主要与ALK激酶域突变相关（50%~70%），其中G1202R是最常见的继发性耐药突变。在接受布格替尼、阿来替尼、塞瑞替尼治疗后耐药的患者中，G1202R突变率分别为43%、29%、21%［25］。EML4-ALK变异体是影响继发性耐药的重要因素。EML4-ALK变异体1（V1）为EML4外显子1~13与ALK外显子20的融合（E13；A20），随后发现V2（E20；A20）和V3（E6；A20）变异体。研究显示，V3变异体发生继发性ALK激酶域突变的概率高于V1、V2变异体；V3变异体中常见的突变包括C1156Y、F1174C/V、G1202R、L1152R/V、G1269A和I1171T，其中G1202R突变在V3变异体中的发生率高于V1变异体，而L1196M突变在V1变异体中更为常见［26-27］。个案报道显示，患者在克唑替尼联合阿来替尼治疗期间出现L1196Q突变，耐药后序贯布格替尼治疗，仍获得了超过1年的无进展生存期（progression-free survival， PFS）［28］。恩沙替尼对特定继发性ALK激酶域突变（如I1171、F1174、V118L及C1156Y等）具有抑制作用，这些突变也是塞瑞替尼或阿来替尼的耐药机制之一。因此，若耐药时基因检测发现这些位点突变，序贯恩沙替尼可作为替代治疗方案。当患者在恩沙替尼一线治疗后出现G1269A突变时，序贯其他二代ALK-TKIs（如塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼）可延长其生存期［12］。洛拉替尼对已知的耐药突变（如G1202R、I1171N、F1174L及1151Tins插入突变等）具有良好疗效［27］。研究显示，洛拉替尼进展后更易出现双重或多重复合突变，其中V1185L/L1196M复合突变对一/二代ALK-TKIs敏感［29］。此外，洛拉替尼耐药后出现的L1198F突变会重新对克唑替尼敏感，而L1256F突变则对阿来替尼敏感性更高［30］。部分高度耐药的复合突变（如G1202R/L1196M）对几乎所有ALK-TKIs都具有抗性，而在研的四代ALK-TKIs（如NVL-655、TPX-0131）对这些复合突变具有活性。NVL-655对G1202R、G1202R/G1269A或G1202R/L1198F等突变敏感，而TPX-0131对G1202R/L1198F、L1196M/L1198F、G1202R/C1156F等复合突变有效。然而，G1202R/G1269A、G1202R/G1269A/L1204V等复合突变会导致TPX-0131耐药［31］。此外，ALK基因拷贝数增加会导致EML4-ALK蛋白水平升高，使得细胞内ALK-TKIs的浓度不足以完全抑制信号转导，从而引发耐药。研究发现，ALK基因扩增占ALK依赖性耐药的6%~16%［32-33］。

1.2.2 ALK非依赖性耐药

ALK非依赖性耐药机制主要包括旁路激活、组织学表型转变及P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）过表达等。旁路激活是指替代性致癌驱动基因的出现，这些基因能够促进细胞生存和增殖，且其作用独立于EML4-ALK融合蛋白。替代性致癌驱动基因的激活可能伴随ALK融合蛋白的丢失，常见的替代性驱动基因包括KIT、EGFR、KRAS、IGF-1R及MET等［

34］。研究表明，45%的患者在二代ALK-TKIs耐药后可检测到旁路激活［25］。在一项针对ALK阳性晚期NSCLC患者MET异常的综合分析中，研究人员对207例治疗后组织（n=101）或血浆（n=106）样本进行了FISH和/或NGS检测。结果显示，在使用二代ALK-TKIs后的52例活检标本中，12%检测到MET扩增；而在使用洛拉替尼（三代ALK-TKI）的23例活检标本中，22%检测到MET扩增。值得注意的是，在使用克唑替尼（一代ALK-TKI）后复发的患者中未检测到MET扩增。此外，研究还发现，使用二代ALK-TKIs一线治疗的患者相比克唑替尼治疗后使用二代ALK-TKIs的患者更易发生MET扩增（P=0.019），表明先前是否接受过克唑替尼治疗会影响MET扩增的发生率［35］。

组织学表型转变包括上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）和向小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）或肺鳞状细胞癌转化。EMT增强了肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，细胞实验及肿瘤活检样本均证实EMT可能是ALK-TKIs的耐药机制之一［

33］。个案报道显示，1例ⅣB期肺癌患者接受克唑替尼和阿来替尼治疗后，组织学类型从腺癌转化为SCLC（30%）和大细胞内分泌癌（70%）［36］。SCLC转化是ALK-TKIs的罕见耐药机制，目前仅见于个案报道。在既往发表的5篇病例报道中，对于组织学表型转化的患者，靶向治疗或化疗均无效，多采用对症治疗，且患者病情进展迅速。然而，有研究显示，阿来替尼耐药后，化疗联合免疫治疗方案可能对ALK阳性NSCLC向SCLC转化的患者有一定疗效［37］。

P-gp是一种三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）依赖性转运蛋白，能够利用ATP水解产生的能量将多种抗肿瘤药物逆浓度梯度转运出细胞。血脑屏障中的P-gp过表达可阻止药物进入颅内，导致药物无法达到有效暴露量，从而降低疗效并产生耐药性。研究表明，约65%的克唑替尼耐药为药理学耐药［

25］。与克唑替尼相比，布格替尼、阿来替尼和洛拉替尼具有良好的血脑屏障穿透能力［10， 15， 38］。此外，塞瑞替尼和恩沙替尼也是P-gp的底物。研究报道，P-gp在耐药NSCLC患者中过表达，表明耐药可能与血药浓度降低有关［39-40］。

2 ALK阳性晚期NSCLC治疗进展

2.1 ALK-TKIs

2.1.1 一代ALK-TKIs

克唑替尼是一种小分子多靶点TKI，能够抑制ALK、c-MET和ROS-1融合蛋白，是第一个获批用于临床的ALK-TKI［

41］。PROFILE-1014研究结果显示，克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效显著优于培美曲塞联合铂类的标准化疗方案［5］。克唑替尼组中位PFS为10.9个月（95% CI： 8.3~13.9），而化疗组为7.0个月（95% CI： 6.8~8.2）；两组ORR分别为74%、45%（P<0.001）；中位随访46个月后，克唑替尼组中位总生存期（overall survival， OS）未达到，而化疗组为47.5个月（HR=0.760， P=0.097 8）。克唑替尼改变了ALK阳性NSCLC患者的初始治疗策略，为后续临床试验确立了新的基准。然而，临床实践中先使用克唑替尼再转换至二代ALK-TKIs的序贯治疗策略可能会增加难治性复合耐药突变的发生率［42］。

2.1.2 二代ALK-TKIs

阿来替尼是一种具有高血脑屏障通透性和高度选择性的ALK-TKI，广泛用于ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。其不良反应发生率低，有利于患者长期安全用药［

42］。2022年ALESIA研究更新数据显示，在亚裔人群中，阿来替尼中位PFS（41.6个月）显著长于克唑替尼（11.1个月）（HR=0.33，95% CI：0.23~0.49）。阿来替尼组的5年OS率（66.4%）显著高于克唑替尼组（56%）（HR=0.60，95% CI：0.37~0.49）［38］。Hochmair等［43］报道的病例显示，阿来替尼对塞瑞替尼、布格替尼或洛拉替尼耐药后的患者仍有效，且对脑转移患者可达到部分缓解（partial response，PR）。ALTA-3研究45］表明，克唑替尼耐药后，阿来替尼是序贯治疗的优选方案。

布格替尼具有独特的二甲基氧化磷（dimethyl phosphorus oxide， DMPO）结构，增强了其与ALK蛋白的结合力和药物活性。Ⅱ期ALTA-2研究显示，阿来替尼耐药后序贯布格替尼的ORR为29.1%（95% CI： 19.8~39.9），中位PFS为3.8个月（95% CI： 1.9~5.4）；而塞瑞替尼耐药后序贯布格替尼的ORR仅11.8%（95% CI： 1.5~36.4）［

46］。一项真实世界研究证实，布格替尼序贯其他ALK-TKIs可取得良好疗效，既往接受克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼或洛拉替尼治疗的患者，序贯布格替尼后中位治疗终止时间（time to treatment discontinuation， TTD）分别为10个月（95% CI： 8.2~13.6）、8.7个月（95% CI： 7.5~14.9）、10.3个月（95% CI： 8.1~13.6）和7.5个月（95% CI： 4.5~未达到）［47］。目前，ATOMICARI-AT-002研究（NCT0270662）正在评估二代ALK-TKIs耐药后序贯布格替尼的疗效。

恩沙替尼是在克唑替尼基础上改造的二代ALK-TKI，具有更好的血脑屏障穿透能力，是首个获批上市的国产二代ALK-TKI。全球eXalt3研究更新数据显示，恩沙替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的中位PFS为41.5个月（95% CI： 29.4~未达到）［

48］。在亚裔修正后意向治疗分析（modified intention to treat， mITT）人群中，中国患者占比93%，表明恩沙替尼是中国ALK阳性NSCLC患者的优选治疗方案。

塞瑞替尼是一种高效、高选择性的二代ALK抑制剂，是最早获批的二代ALK-TKI。Ⅱ期ASCEND-9研究首次探讨了阿来替尼耐药后序贯塞瑞替尼的疗效和安全性，结果显示塞瑞替尼对既往接受过二线或多线阿来替尼治疗失败的患者具有可观疗效，ORR为25%（95% CI： 8.7~49.1），疾病控制率（disease control rate， DCR）为70%（95% CI： 45.7~88.1），且安全性可控［

49］。

伊鲁阿克是国内研发的新型ALK、ROS1抑制剂，基于一项Ⅱ期临床研究，于2023年获国家药品监督管理局（national medical products administration， NMPA）批准上市。该研究入组了146例克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC患者，中位随访18.2个月（95% CI： 16.8~18.8）后，独立评审委员会（independent review committee， IRC）评估的ORR为69.9%（95% CI： 61.7~77.2），DCR为96.6%（95% CI： 92.2~98.9），中位PFS为19.8个月（95% CI： 14.5~未达到）；初步数据显示，1年OS率为85.2%（95% CI： 78.2~90.1），2年OS率为57.9%（95% CI： 44.2~69.4）；在基线脑转移患者中，使用伊鲁阿克治疗的患者颅内缓解率为63%（95% CI： 53~73）［

14］。2024年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer， WCLC）公布的Ⅲ期INSPIRE研究结果显示，伊鲁阿克组中位PFS为23.98个月，克唑替尼组为24.54个月；IRC评估结果显示，伊鲁阿克组中位PFS为27.70个月，显著优于克唑替尼组的14.62个月（HR=0.344， P<0.000 1），为国内ALK阳性NSCLC患者带来了新的治疗希望［13］。

2.1.3 三代ALK-TKIs

洛拉替尼（lorlatinib）作为首个上市的三代ALK-TKI，其设计旨在有效穿透血脑屏障并克服ALK耐药突变（如G1202R）。在CROWN研究及其他临床试验中，洛拉替尼均展现了显著的中位PFS获益，并在颅内疗效方面表现优异，将其用于一线治疗可能有助于抑制或延缓靶向耐药的发生。然而，由于CROWN试验中洛拉替尼的中位PFS数据尚未成熟、耐药突变谱较为复杂，以及其中枢神经系统相关副作用等问题，是否优先将其用于一线治疗目前尚未达成共识［

50］。2022年ASCO公布的Ⅲ期CROWN试验数据显示了疾病进展后序贯洛拉替尼与克唑替尼的疗效［51］：洛拉替尼组149例患者中，有33例（22.1%）接受了至少1次后续全身性抗癌治疗，而克唑替尼组为103例（70.1%）。在后续接受全身性抗癌治疗的患者中，两组大多数患者首次序贯治疗均选择了ALK-TKIs，洛拉替尼组和克唑替尼组分别为63.6%和93.2%；而选择化疗作为首次序贯治疗的患者比例分别为36.3%和2.9%。洛拉替尼组首次序贯治疗的中位治疗时间为9.6个月［四分位距（interquartile range， IQR）： 2.9~18.1］，克唑替尼组为13.3个月（IQR： 4.8~21.2）。洛拉替尼组中位PFS2（从随机化开始至首次序贯治疗出现疾病进展或因任何原因引起死亡的时间）未达到，而克唑替尼组中位PFS2为39.6个月（95% CI： 27.4~未达到），洛拉替尼组PFS2显著长于克唑替尼组（HR=0.45， 95% CI： 0.298~0.672）。洛拉替尼组中，首次序贯治疗后观察到2例完全缓解（complete response， CR）和6例部分缓解（partial response， PR）。尽管序贯治疗在两组中均显示出临床获益，但PFS2结果表明，与克唑替尼相比，洛拉替尼的临床获益更为显著。

2.1.4 四代ALK-TKIs

TPX-0131是由美国Turning Point公司开发的第四代ALK抑制剂。临床前研究数据显示，TPX-0131对G1202R耐药突变的抑制效力是洛拉替尼的100倍以上。目前，该药物正在Ⅰ/Ⅱ期FORGE-1临床试验（NCT04849273）中进行评估。NVL-655是一种具有脑渗透性的小分子抑制剂，属于第四代ALK和ROS1抑制剂，目前已启动Ⅰ/Ⅱ期ALKOVE-1临床研究，并成功为首例肺癌患者提供了治疗［

52］。

2.2 其他药物

吉瑞替尼是一种小分子TKI，主要对FMS样酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3， FLT3）进行高效抑制，用于治疗携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病（acute myeloid leukemia， AML）患者。临床前研究表明，该药物对多种ALK-TKIs耐药突变亦表现出抑制作用，包括三代ALK-TKI洛拉替尼治疗后常见的复合耐药突变I1171N/F1174I。此外，其对ROS1重排及NTRK1等突变驱动的肿瘤也显示出潜在抑制活性。需指出的是，上述数据目前主要来源于临床前研究，其临床转化价值仍需进一步验证。值得注意的是，吉瑞替尼在白血病领域的应用前景也为晚期NSCLC患者的治疗提供了新的探索方向［

53］。当前，针对ALK耐药突变的药物研发持续进展，多种新型ALK-TKIs处于临床研究阶段，包括依奉阿克（envonalkib）、奥卡替尼（ocatinib）、康泰替尼（conteltinib）及PLB1003等候选药物（表2）。

表2  ALK-TKI研发进度
Tab. 2  ALK-TKI development progress
药品名称别名靶点原研机构药物研发阶段*
依奉阿克 TQ B3139、CT-1139 ALK、ROS1、c-Met 首药控股（北京）股份有限公司 临床Ⅲ期
奥卡替尼 ZG-0418、ZG0418 ALK、ROS1 苏州泽璟生物制药股份有限公司 临床Ⅱ期
恩曲替尼 瑞波替尼、瑞普替尼、TPX-0005 ALK、ROS1、TRKA、TrkC Nerviano Medical Sciences S.r.l 临床Ⅰ/Ⅱ期
丁二酸复瑞替尼 SAF-189S、SAF-189 ALK、ROS1 重庆复创医药研究有限公司 临床Ⅲ期
康泰替尼 CT-707、SY-707 ALK、FAK1、IGF-1R、PYK 北京赛林泰医药技术有限公司 临床Ⅲ期
Unecritinib TQ B3101、TQ-B3101 ALK、ROS1、c-Met 正大天晴药业集团股份有限公司 临床Ⅱ期
FiconALKib CT-3505、SY-3505 ALK 首药控股（北京）股份有限公司 临床Ⅰ/Ⅱ期
TPX-0131 — ALK Turning Point Therapeutics， Inc 临床Ⅱ期
NVL-655 NUV-655 ALK Nuvalent， Inc 临床Ⅰ/Ⅱ期
TGRX-326 TGR-326 ALK、ROS1 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 临床Ⅱ期
APG-2449 — ALK、FAK、ROS1 江苏亚盛医药开发有限公司 临床Ⅰ期
XZP-3621 — ALK、ROS1 山东轩竹医药科技有限公司 临床Ⅲ期
TY-2136 TY-2136B ALK、NTRK、ROS1 浙江同源康医药股份有限公司 临床Ⅰ期
PLB1003 — ALK 北京浦润奥生物科技有限责任公司 临床Ⅰ期

注：  *适应证为晚期或转移性ALK阳性NSCLC。

Note：  * Indication is advanced or metastatic ALK-positive NSCLC.

2.3 ALK-TKIs联合其他治疗

2.3.1 联合免疫治疗

在CheckMate 370研究中，ALK阳性晚期NSCLC患者接受了克唑替尼联合纳武利尤单抗一线治疗方案。然而，由于患者出现严重的肝脏毒性（38%的患者因严重肝损害而停药，其中2例死亡），研究被提前终止［

54］。另一项关于免疫治疗序贯克唑替尼的研究也提示，既往接受免疫治疗可能会增加克唑替尼相关肝毒性风险［55］。一项Ⅰb/Ⅱ期研究发现，对于ALK阳性晚期NSCLC患者，塞瑞替尼与瑞博西利（CDK4/6抑制剂）的组合显示出临床活性，且安全性可控［56］。此外，Kim等［57］的研究表明，阿来替尼与阿替利珠单抗联合治疗方案具有可行性，但毒性高于单药治疗。在该研究中，ALK阳性NSCLC患者接受阿来替尼联合阿替利珠单抗一线治疗，中位随访29个月后，57%的患者发生了3级不良事件，其中皮疹较为常见（19%），未出现4~5级不良事件，也未观察到剂量限制性毒性。疗效方面，联合方案的ORR为86%（95% CI： 64~97），中位PFS和OS尚未达到。然而，由于该研究样本量较小且随访时间相对较短，尚无法得出确定性结论。

2.3.2 联合抗血管生成药物

NLCTG1501研究是一项Ⅱ期临床研究，旨在评估阿来替尼联合贝伐珠单抗治疗阿来替尼耐药后ALK阳性非鳞NSCLC患者的疗效与安全性。该研究共纳入12例晚期ALK阳性非鳞NSCLC患者，ORR为8%，DCR为67%。4例患者生存期超过2年，其中3例患者治疗超过20个周期；10例（83.3%）患者出现药物相关不良反应，最常见的为食欲下降及蛋白尿。研究结果表明，阿来替尼联合贝伐珠单抗对部分阿来替尼耐药患者［尤其是循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）未检出EML4-ALK融合者］具有可控的安全性和潜在临床获益［

58］。但受限于样本量较小，需进一步扩大研究验证结论的普适性。

2.3.3 联合化疗

一项回顾性队列研究纳入58例既往接受过至少一种二代ALK-TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，根据治疗方案分为联合治疗组（n=15）与单纯化疗组（n=43）。联合治疗组接受铂类+培美曲塞化疗联合ALK-TKIs治疗，具体用药包括：9例（60.0%）患者继续使用二代ALK-TKIs（阿来替尼7例、布格替尼2例），5例（33.3%）患者重新启用既往治疗史中的ALK-TKIs（阿来替尼2例、克唑替尼3例），另有1例（6.7%）患者在布格替尼、塞瑞替尼耐药后首次使用克唑替尼。生存分析显示，联合治疗组mPFS显著优于单纯化疗组（6.8个月vs. 3.2个月，HR=0.33，P=0.025）［

59］。

2.3.4 联合局部治疗

Johung等［

60］开展的一项回顾性研究纳入90例ALK阳性晚期NSCLC合并脑转移患者，结果显示，接受ALK-TKIs联合立体定向放疗或全脑放疗治疗的患者中位OS达49.5个月。另一项研究进一步分析表明，与未接受局部治疗的患者相比，阿来替尼治疗前接受过脑局部治疗的患者基线特征更差，表现为神经系统症状发生率更高（P<0.05）及脑转移病灶直径更大（P<0.05）；然而，阿来替尼单药治疗与联合局部治疗的颅内PFS无显著差异（P>0.05）［61］。此外，一项正在进行的Ⅱ期临床研究（NCT02513667）旨在评估塞瑞替尼联合放疗用于ALK阳性NSCLC患者一线或后线治疗的疗效及安全性。

3 结语与展望

随着靶向药物的快速发展，ALK-TKIs已进入第四代研发阶段，为ALK阳性晚期NSCLC患者提供了更为精准的治疗选择，但也表明ALK阳性NSCLC的疾病进程尚未完全实现“慢病化”管理，仍需进一步探索其耐药机制并开发新的治疗方案，以满足未解决的临床需求。目前，理想的ALK-TKIs仍有待深入研究。在制定治疗策略时，需综合考虑药物的有效性、安全性、可及性及治疗过程中可能出现的耐药突变。耐药基因突变的检测对于制定合理的序贯治疗策略具有重要意义。此外，联合治疗模式能否在克服耐药的同时延缓耐药的发生，仍需更多循证医学证据支持。追求更高的疗效获益始终是临床治疗的核心目标，探索联合治疗新策略具有重要的临床意义。通过研究者持续的研究与努力，有望为患者提供更加个体化的治疗方案，并进一步改善其临床疗效。

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