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PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的耐药机制及克服耐药策略的研究进展  PDF

  • 郝静
  • 邓鹏
  • 刘诗妮
  • 陈剑锋
  • 谭静 ✉
华南恶性肿瘤防治全国重点实验室/广东省恶性肿瘤临床医学研究中心/中山大学肿瘤防治中心， 广东 广州，510060

中图分类号： R737.31

最近更新：2025-04-18

DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2025.01.03

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摘要

多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）是一种十分有效的卵巢癌靶向治疗手段。已有多种PARPi被批准用于卵巢癌一线治疗和复发后的维持治疗。尽管PARPi应用前景广阔，但耐药问题十分突出。近年来，PARPi的耐药机制及克服耐药的策略已成为国内外研究热点，本文综述了PARPi治疗卵巢癌的最新进展及其耐药机制，旨在为扩大PARPi的临床应用提供思路和参考。

0 前言

卵巢癌（ovarian cancer）是致死率最高的妇科恶性肿瘤，且每年新增确诊病例和死亡病例不断升高［

1-2］。卵巢癌发病隐匿，缺乏有效的早期诊断方法，约70%的患者在确诊时已处于晚期，并伴有腹部远处侵袭和转移［3， 4］。目前，卵巢癌的主要治疗策略是肿瘤减灭术联合铂类药物化疗，但仍有超过一半的患者对铂类药物产生耐药，并且在3年内复发［5-6］。多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly adenosine diphosphate ribose polymerase inhibitor， PARPi）的应用开辟了卵巢癌精准治疗的新方向，并有多种PARPi被批准用于治疗卵巢癌［7］。然而，随着PARPi在临床中的广泛应用，耐药性的产生成为亟待解决的重要问题。本文系统性阐述了PARPi的作用原理、耐药机制和克服耐药的相关策略，以期为扩大PARPi的临床应用提供新思路。

1 PARP与PARPi的作用机制

PARP家族酶通过ADP核糖基化（ADP-ribosylation）反应，在DNA损伤修复、基因表达调控及细胞凋亡等过程中发挥关键作用。聚ADP-核糖基化（poly ADP-ribosylation， PARylation）是一种特定的ADP-核糖基化形式，指的是PARP将PAR链共价连接至核蛋白上。在PARP家族中，PARP1是主导酶，其活性约占DNA损伤诱导的PARylation反应的80%。在DNA损伤响应中，PARP1迅速定位至单链DNA断裂（single stand break， SSB）和双链DNA断裂（double strand break， DSB）位点，并在与单链DNA（single-stranded DNA， ssDNA）结合后通过PARylation修饰自身及其他蛋白，进而招募DNA修复相关因子［

8］。而BRCA1和BRCA2在细胞周期S期和G2/M期进一步参与下游调控，以调节DSB修复的主要途径之一——同源重组修复（homologous recombination repair， HR）。BRCA1通过促进DSB末端切除来启动HR，并与BRCA2及PALB2协同作用，促进RAD51蛋白向切除后的ssDNA募集［9］。随后，HR利用新复制的姐妹染色单体作为模板，实现对DNA损伤的精确修复。而缺乏HR功能的BRCA1/2突变型肿瘤细胞则依赖于易错的代偿性DNA修复机制，比如非同源末端连接（non-homologous end joining， NHEJ）和微同源介导末端连接（microhomology-mediated end joinging， MMEJ）修复［10］。因此，PARPi可以通过与PARP的催化结构域相结合抑制其活性，阻断ssDNA修复，未修复的SSB会通过复制叉转变为DSB，受到此作用的肿瘤细胞会激活HR以应对这一错误。但HR在携带BRCA基因突变的细胞中无法正常启动，使DNA损伤加剧，最终导致肿瘤细胞死亡，这就是“合成致死”［11］。除此之外，PARPi可以稳定DNA-PARP复合体的结构，阻碍其分离，这一过程被称为“捕获”。DNA-PARP复合物通过阻止损伤部位的PARylation和PARP1解离释放干扰PARP1在DNA损伤信号中的催化循环，从而抑制DNA后续修复过程。如果SSB持续存在，会积累形成DSB。在存在同源重组缺陷（homologous recombination deficiency， HRD）的细胞中，DSB无法修复，从而发生合成致死，导致肿瘤细胞死亡［12］。

大多数卵巢癌患者具有高度不稳定的基因组，表现为以BRCA1/2等基因突变介导的HRD状态。基因组大数据分析显示，约10%的卵巢癌患者携带BRCA基因突变，该突变可导致HR障碍，PARPi进一步通过捕获PARP并抑制其活性，导致SSB修复过程受阻。当BRCA蛋白功能缺陷时，HR也会受阻，NHEJ难以维持损伤修复过程，导致基因组不稳定，引发细胞周期阻滞和细胞凋亡。因此，BRCA基因突变成为PARPi治疗卵巢癌的一个重要预测因素［

13］。许多临床试验证实，PARPi能够有效抑制肿瘤增殖和生长，尤其对携带BRCA1/2基因突变的卵巢癌具有显著的治疗效果［14-17］。目前，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）已批准3种PARPi用于治疗卵巢癌，分别是奥拉帕利（olaparib）、尼拉帕利（niraparib）和卢卡帕利（rucaparib）。奥拉帕利是最早获批上市的PARPi，其安全性和治疗效果在携带BRCA1/2突变且对铂类药物敏感的患者中已被证实［18］。尽管奥拉帕利主要用于治疗携带BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者，但越来越多的证据表明，BRCA1/2突变状态不能完全反映患者对PARPi的敏感程度，部分未发生BRCA1/2突变的患者也可能对PARPi治疗敏感，这提示可能存在其他未知机制增强肿瘤细胞对奥拉帕利的敏感性［19-22］。同样，我们的研究也发现，在卵巢癌细胞系中，PARPi的敏感性与DNA损伤应答基因的突变状态或HRD评分之间无显著相关性。进一步的体外研究（利用BRCA1/2缺陷细胞、正常细胞及PARPi诱导的耐药细胞模型）表明，PARPi的敏感性与BRCA突变或HR功能状态之间无显著相关性［23］。这与目前很多临床试验结果及相关机制研究的结论一致，提示PARPi的潜在疗效可能扩展至更广泛的卵巢癌患者群体，其敏感性并非仅由BRCA1/2突变或HR介导的DNA修复缺陷状态所决定［14， 24］。因此，进一步鉴定并探索PARPi敏感性的影响因素对于扩大其临床应用具有重要价值。

2 PARPi耐药的分子机制

PARPi耐药具有多种分子机制，通过诱导HRD或靶向HR基因的策略诱发合成致死，可以提高PARPi的疗效［

25］。目前，PARPi耐药的主要分子机制可以归纳为以下3个方面：（1） HR信号的恢复激活。主要通过BRCA1/2及RAD51C/D、PALB2等HR相关基因恢复突变或表观遗传学修饰恢复表达等实现。（2） PARP功能异常。如c-MET磷酸化PARP1使其活性增强，抑制PARPi与PARP1结合，导致PARPi耐药［26］。（3） DNA复制稳定性增强。复制叉稳定性增强可以稳定基因组，减少对DNA损伤修复的依赖，从而导致PARPi耐药［27］。

2.1 HR信号的恢复激活

多项研究表明，一些肿瘤细胞对PARPi产生耐药是由于某些HR基因的遗传变异或表观遗传修饰。遗传变异方面，如在PARPi耐药细胞中，BRCA1/2、RAD51C/D突变肿瘤细胞发生二级突变（secondary mutation），使得上述基因再次翻译，恢复由PARPi损害的DNA损伤修复能力［

28］。p53结合蛋白1（p53-binding protein 1， 53BP1）在维持HR与NHEJ的平衡中起着至关重要的作用。研究发现，53BP1缺失可能通过促进末端DNA的加工形成ssDNA并恢复HR功能。而在BRCA1缺陷小鼠乳腺肿瘤模型中，体细胞中53BP1丢失引起HR部分恢复，从而导致奥拉帕利耐药［29］。此外，在小鼠和人肿瘤细胞系中，REV7基因缺失可通过恢复C末端结合蛋白互作蛋白（C-terminal binding protein interacting protein，CtIP）依赖的DSB末端切除功能，促使HR恢复，最终介导PARPi耐药［30］。表观遗传方面，BRD4抑制剂可通过耗竭DSB末端切除关键蛋白CtIP，诱导HRD，与PARPi产生协同致死效应，逆转PARPi耐药［25］。研究显示，组蛋白去乙酰化酶SIRT6与染色质重塑因子CHD4协同作用，在DNA损伤响应中促进染色质开放，SIRT6或CHD4缺失可导致染色质紧缩和DNA修复蛋白招募障碍，这些变化导致HR缺陷，增强细胞对PARPi的敏感性［31］。DNA发生损伤后，BRD9的溴基结构域与RAD54相互作用，并促进RAD54与RAD51的相互作用，这对于维持HR功能至关重要，抑制BRD9的表达可增强肿瘤细胞对奥拉帕利的敏感性［32］。另一项研究显示，C/EBPβ可通过增强高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous disease， HGSOC）的HR来促进PARPi耐药［33］。

2.2 PARP功能异常

多项研究表明，PARP功能异常与PARPi耐药密切相关。有研究显示，抑制PI3K可增加DNA损伤标志——PARylation与γ-H2AX的水平，但减少Rad51焦点的形成，PI3K抑制剂与奥拉帕利联合可显著抑制肿瘤生长［

34］。另一项研究显示，受体酪氨酸激酶c-Met与PARP1结合并磷酸化PARP1的酪氨酸残基907（PARP1 pY907），PARP1 pY907可增强PARP1的活性并抑制其与PARPi结合，从而使肿瘤细胞对PARPi产生抗性［26］。通过筛选与PARPi敏感性相关的基因，发现PAR核糖水解酶（PAR glycohydrolase， PARG）缺失是介导PARPi耐药的主要机制，PARG缺失可恢复PAR形成并部分恢复PARP1信号通路［35］。热休克转录因子1（heat shock transcription factor 1， HSF1）通过支架蛋白PARP13招募PARP1，在DNA损伤响应中，自身激活和发生PARylation的PARP1从HSF1-PARP13解离，重新分布到DNA损伤位点参与损伤修复。抑制该三元复合物形成和PARP1重新分布可抑制DNA损伤修复，从而使细胞对PARPi耐药［36］。还有研究显示，激活N-MYC驱动的新型MYCN-PARP-DDR通路会影响肿瘤细胞对PARPi的敏感性［37］。

2.3 DNA复制稳定性增强

DNA复制稳定性增强是导致PARPi耐药的重要原因之一。在PARPi耐药的BRCA1/2缺陷细胞中存在复制叉保护和DNA复制应激，去乙酰化酶USP1直接与复制叉结合并稳定其结构，从而保护肿瘤细胞免受PARPi损伤［

27］。在复制压力和DNA损伤条件下，PBRM1缺失可诱导R-loop积累，提高复制压力，从而导致PARPi的合成致死作用［38］。CHK1抑制剂和ATR抑制剂可与PARPi协同作用，导致SSB和染色体畸变［39］。我们前期通过对细胞周期激酶抑制剂库进行高通量药物筛选，发现了一种强效的细胞分裂周期蛋白7（cell division cycle 7， CDC7）抑制剂XL413，与奥拉帕利具有协同增效作用，二者联合显示了显著的DNA损伤和DNA复制压力增强作用，导致肿瘤细胞对奥拉帕利的敏感性增加［23］。

综上所述，PARPi耐药存在多种分子机制，确定与PARPi耐药相关的关键分子事件将有助于开发新的组合治疗方案，这对于改善卵巢癌患者的生存率至关重要。

3 克服PARPi耐药的策略

如前所述，PARPi耐药与表观遗传、细胞周期、细胞信号转导等因素有关，目前克服PARPi耐药的相关研究主要集中在PARPi耐药机制及与卵巢癌其他疗法联合，并取得了一定的进展。

3.1 联合同源重组途径抑制剂

针对通过继发性遗传改变（如BRCA1/2或HR途径其他关键基因的继发突变）引起的PARPi耐药，与抑制HR的药物联合使用可能是增强抗肿瘤作用的有效策略。DNA聚合酶θ（DNA polymerase θ， POLθ或POLQ）是HR缺陷的合成致死酶，因此是HR缺陷肿瘤的候选靶点。2021年，D’Andrea团队通过高通量小分子筛选，发现抗生素新生霉素（novobiocin， NVB）是一种特异性POLQ抑制剂，可在体内外选择性杀死HR缺陷肿瘤细胞。NVB可直接与POLQ的ATP酶结构域结合，抑制其ATP酶活性并导致POLQ耗竭。在基因工程小鼠模型、异种移植物和患者来源的异种移植物（patient-derived xenograft， PDX）模型中均证实，NVB可抑制伴HR缺陷的乳腺肿瘤和卵巢肿瘤形成。研究结果表明，NVB可单独或与PARPi联合用于治疗HR缺陷肿瘤，在PARPi获得性耐药肿瘤中也有相应的治疗效果［

40］。另一个有吸引力的分子靶标是热休克蛋白90（heat shock protein 90， HSP90），它介导了DNA损伤应答（DNA damage response， DDR）所需的几个关键蛋白的成熟和稳定性。2019年，Denise C. Connolly团队发现使用小分子抑制剂ganetespib靶向抑制HSP90可使非BRCA突变型卵巢癌细胞对PARPi他拉唑帕利（talazoparib）敏感。ganetespib介导的HSP90抑制有效降低了关键DNA修复和细胞周期检查点蛋白水平，并破坏了γ射线诱导的DNA修复［41］。2022年，Geoffrey I. Shapiro团队开展了一项PARPi联合HSP90抑制剂在晚期实体瘤患者中的临床前和Ⅰ期研究，通过卵巢癌PDX模型评估了奥拉帕利联合HSP90抑制剂onalespib的耐受性和疗效，发现该联合方案可以使BRCA突变HGSOC和PARPi获得性耐药患者及伴有RB通路改变（如CCNE1扩增、CDKN2A丢失和RB1丢失）的肿瘤患者病情稳定，表明奥拉帕利联合onalespib具有潜在的临床转化价值，为克服PARPi耐药性提供了潜在方案［42］。

3.2 联合NAMPT抑制剂

PARPs是一类能够利用NAD+合成PAR的酶，可将ADP-核糖单元添加到目标蛋白质上，从而进行PARylation。PARylation是一种短暂的翻译后修饰，PAR链可被PARG分解成烟酰胺（nicotinamide， NAM）。烟酰胺磷酸核糖基转移酶（nicotinamide phosphoribosyl transferase， NAMPT）是NAD+生物合成补救途径的限速酶，NAM可以通过NAD+补救途径经NAMPT和烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶（nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase， NMNAT）再循环成NAD+。PARP1及其PARylation在多个关键途径中发挥作用，包括DNA损伤响应和修复、染色质重塑及细胞死亡［

43-44］。2020年，Zhang等［45］使用NAMPT抑制剂（FK866）联合铂类化疗，发现其在体外和体内均能抑制卵巢癌细胞生长，可作为一种有前景的卵巢癌治疗策略。2023年，Mes-Masson及其团队使用NAMPT抑制剂（daporinad）与PARPi（奥拉帕利）联合治疗来克服PARPi耐药性，发现奥拉帕利联合daporinad可耗尽细胞内的NAD+，诱导DSB，并促进细胞凋亡。因此，在PARPi耐药性背景下，NAMPT抑制可能为卵巢癌患者提供一个有希望的治疗新选择［46］。

3.3 联合表观遗传相关的DMNT、HDAC和EZH2抑制剂

BRCA1的纯合子甲基化和完全沉默可诱导HR缺陷和PARPi敏感性，而在卵巢癌患者来源的PDX模型中观察到，BRCA1和RDA51启动子去甲基化可以促进HR功能恢复，从而产生PARPi耐药［

47-48］。DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase， DNMT）具有DNA甲基化酶活性，可以提高基因启动子的甲基化水平。DNMT抑制剂如5-氮杂胞苷（阿扎胞苷）和5-氮杂-2'脱氧胞苷［地西他滨（decitabine）和guadecitabine］是胞嘧啶类似物，需在DNA复制过程中掺入基因组DNA，通过形成DNMT-DNA加合物导致DNMT降解，最终诱导DNA低甲基化。Guadecitabine是第二代DNMT抑制剂，是一种地西他滨类似物，具有更长的半衰期和更好的稳定性。2019年，Kenneth P. Nephew团队发现guadecitabine与PARPi他拉唑帕利联合可抑制BRCA野生型或突变型卵巢癌。此外，DNMT抑制剂增强了他拉唑帕利对PARP的“捕获”。无论BRCA突变状态如何，guadecitabine联合他拉唑帕利均可提高PARPi的疗效，抑制异种移植物肿瘤生长并提高总生存率［49］。2022年，Jeong-Won Lee团队在体外卵巢癌细胞系和体内PDX模型中评估了PARPi（奥拉帕利）与DNMT抑制剂［5-阿扎胞苷（5-AZA）］联合治疗的效果，再次证明PARPi联合DNMT抑制剂对卵巢癌细胞有明显的抗肿瘤作用，可能是卵巢癌的潜在治疗策略，临床前研究结果也支持该药物组合在PARPi耐药肿瘤中的进一步临床探索［50］。此外，由于组蛋白去乙酰化是卵巢癌的另一种转录沉默机制，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor， HDACi）可以通过抑制非组蛋白去乙酰化来缓解表观遗传基因抑制并发挥抗肿瘤作用［51-52］。然而，与DNMT抑制剂类似，HDACi单药对实体瘤的活性较差。2008年，一项HDACi伏立诺他（vorinostat）单药治疗卵巢癌的Ⅱ期临床试验中，27例患者仅有1例部分缓解，提示HDACi与其他药物联合使用可能更有效［53］。恩替司他（entinostat）是一种选择性HDAC1/2抑制剂。2021年，Dineo Khabele团队利用多个HR功能正常的卵巢癌临床前模型评估了恩替司他的体外和体内抗肿瘤作用，发现恩替司他可以通过抑制HR基因表达和扰乱复制叉进程增加奥拉帕利诱导的DSB，从而导致不可修复的DNA损伤，并最终导致细胞死亡，为奥拉帕利和恩替司他联合治疗HR功能正常卵巢癌的临床研究提供了临床前支持［54］。CARM1是一种精氨酸甲基转移酶，已被证明可通过甲基化参与表观遗传染色质重塑。CARM1扩增/过表达存在于20%的HGSOC中，这通常与BRCA1/2突变相互排斥。2018年，Rugang Zhang团队在两种患者来源的异种移植模型中使用临床适用的小分子抑制剂GSK126抑制组蛋白甲基转移酶EZH2活性，发现表达CARM1的卵巢癌依赖于EZH2的活性，抑制EZH2可显著抑制表达CARM1肿瘤的生长，提高表达CARM1卵巢癌小鼠的存活率［55］。2020年，该团队评估了EZH2和PARPi联合在卵巢癌中的作用，发现抑制EZH2可上调MADL2和NHEJ活性，使CARM1高表达卵巢癌细胞对PARPi敏感，可以有效克服HR功能正常的PARPi获得性耐药，二者联用具有良好的协同活性，为CARM1高表达肿瘤的PARPi耐药提供了一种新的治疗策略［56］。

3.4 联合细胞周期相关激酶抑制剂

DNA损伤和复制压力会激活ATR/CHK1/WEE1信号通路，触发细胞周期阻滞、复制叉稳定和DNA修复，以保证DNA的准确复制［

57］。除了调节细胞周期外，ATR/CHK1/WEE1通路还调节HR和DNA复制过程［58］。因此，可以通过靶向该通路抑制HR及破坏复制叉稳定性，使肿瘤细胞对PARPi敏感，从而克服耐药。2017年，Fiona Simpkins团队通过体外BRCA缺陷和PDX模型证明PARPi可激活ATR/CHK1通路，导致G2期积累，与ATR抑制剂或CHK1抑制剂联用可将细胞从G2期释放，导致其过早进入有丝分裂，同时伴随染色体畸变和细胞凋亡增加［59］。2020年，该团队再次通过构建PARPi获得性耐药卵巢癌细胞和PDX模型，发现不同遗传背景的PARPi抗性细胞中ATR/CHK信号通路被显著激活。而PARPi联合ATR抑制剂可以导致获得性和新生PARPi抗性PDX模型中DNA损伤增加和肿瘤持久消退，总存活率显著升高。这些研究支持在临床上经PARPi治疗后进展的卵巢癌患者使用PARPi联合ATR抑制剂治疗［60］。2021年，Joseph Paul Eder团队报道了一项奥拉帕利联合ATR抑制剂ceralasertib在ATM突变肿瘤和PARPi耐药BRCA1/2突变HGSOC中的临床研究，虽然客观缓解率（objective remission rate， ORR）仅为8.3%，但证实了ceralasertib联合全剂量奥拉帕利的安全性，并在ATM缺陷型和BRCA突变型PARPi耐药卵巢癌中显示出初步的临床获益［61］。同年，Fiona Simpkins团队公布了一项ceralasertib联合奥拉帕利治疗复发性铂耐药上皮性卵巢癌的Ⅱ期临床研究，发现联合用药对出现PARPi 耐药的BRCA突变型HGSOC具有潜在的临床活性和可控的毒性，其获益持续时间超过了先前的PARPi单药治疗［62］。Judith Bliss团队也公布了一项多中心Ⅱ期临床研究，评估ceralasertib单药及联合奥拉帕利治疗ARID1A分层妇科肿瘤的活性，结果显示ceralasertib单用或与奥拉帕利联合使用在妇科肿瘤患者中均具有临床活性［63］。2023年，Fiona Simpkins团队再次报道了一项关于奥拉帕利和ceralasertib联合治疗PARPi获得性耐药HGSOC患者的Ⅱ期临床研究，研究表明，ceralasertib与奥拉帕利联合治疗在复发性HRD铂敏感HGSOC患者中显示出活性且患者可耐受。由此可见，ATR抑制剂和PARP抑制剂联合有望解决PARPi耐药问题［64］。此外，CHK1作为ATR的下游效应蛋白，可调节细胞周期检查点和HR，在复制应激反应中发挥重要作用。2021年，Geoffrey I. Shapiro团队公布了一项关于CHK1抑制剂prexasertib和PARPi奥拉帕利联合治疗HGSOC和其他实体瘤的Ⅰ期临床研究，研究发现，prexasertib联合奥拉帕利在既往接受PARPi治疗进展的BRCA突变型HGSOC患者中具有初步的临床活性［65］。除此之外，研究表明Wee1抑制剂可作用于CHK1的下游，与PARPi有协同作用。2019年，Gordon B. Mills团队通过体外和体内研究验证了PARPi和Wee1抑制剂adavosertib联用可有效抑制肿瘤，并且在体内按次序给药可以在保持疗效的同时最大限度降低药物毒性［66］。2022年，Mark J. O’Connor团队通过PARPi耐药PDX模型，从Wee1抑制剂和ATR抑制剂单用及联合PARPi的反应中，发现靶向复制应激反应是克服PARPi耐药的有效治疗选择，Wee1抑制剂的反应与复制应激标志物有关，包括STK11/RB1（抑癌基因）和磷酸化RPA（复制蛋白），ATR抑制剂的反应与ATM突变相关，这也提示Wee1抑制剂在PARPi耐药卵巢癌中具有高度的临床开发潜力［67］。此外，CDC7是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可通过磷酸化微小染色体维持蛋白（minichromosome maintenance protein， MCM）复合物在DNA复制的起始过程中发挥关键作用。CDC7还可调节细胞周期复制检查点的激活，并参与DNA复制叉的维持，介导DNA损伤反应［68］。最近，我们的团队通过细胞周期激酶抑制剂库高通量药物筛选，发现一种CDC7抑制剂XL413与奥拉帕利联合使用显示出强大的DNA损伤能力和DNA复制压力，导致肿瘤细胞对奥拉帕利的敏感性增加。此外，XL413与奥拉帕利联合使用还可通过cGAS/STING信号通路触发Ⅰ型干扰素（interferon， IFN）应答，增强抗肿瘤免疫，导致肿瘤消退。我们的研究提出了CDC7抑制剂与PARPi联合治疗晚期卵巢癌的有效治疗策略，为对PARPi反应有限的患者提供了一种有希望的治疗方法［29］。

3.5 联合信号转导通路抑制剂

PI3K/AKT/mTOR通路的抑制涉及通过下调BRCA/RAD51和增加DNA损伤来抑制HR。2019年的一项1b期临床试验采用PI3K抑制剂阿培利司（alpelisib）和奥拉帕利联合治疗，在铂耐药卵巢癌患者中显示出协同作用，28例复发上皮性卵巢癌患者中有10例获得部分缓解［

69］。AKT位于PI3K/AKT/mTOR通路的中心节点，抑制AKT可诱导肿瘤细胞发生HRD。2020年，Johann S. de Bono团队公布了首个奥拉帕利联合AKT抑制剂卡帕塞替尼（capivasertib）的Ⅰ期临床试验，在25例晚期多线治疗再次使用PARPi的上皮性卵巢癌患者中有11例临床获益（客观缓解持续时间≥4个月）［70］。2021年，Gordon B. Mills团队也公布了一项奥拉帕利联合卡帕塞替尼治疗复发性子宫内膜癌、三阴性乳腺癌和卵巢癌的1b期临床研究，发现两者联用在3种肿瘤中都显示出良好的疗效，并且毒性较低［71］。2022年，徐丛剑团队通过对接受过PARPi治疗的复发性铂耐药卵巢癌患者构建PDX模型，评估了AKT抑制剂（LAE003）和PARPi（奥拉帕利）联合治疗的效果，再次为AKT抑制剂和PARPi联合治疗复发性卵巢癌患者提供了临床前数据支持［72］。此外，在低级别卵巢癌亚型中，一半是由KRAS基因驱动，这些肿瘤对化疗不敏感，一旦扩散到腹膜腔几乎是致命的。在HGSOC中很少伴有RAS突变，但仍有约25%的患者表现出RAS通路激活。2017年，Gordon B. Mills团队发现PARPi抗性细胞系中RAS/MAPK通路活化程度显著增加，说明RAS/MAPK通路上调与PARPi耐药有关，并且这种耐药性可以通过抑制MEK或ERK逆转；进一步研究结果显示，PARPi联合MEK抑制剂治疗RAS突变型肿瘤在体外和体内具有协同活性［73］。2018年，Daniel Hochhauser团队发现MEK抑制剂pimasertib与PARPi奥拉帕利和卢卡帕利联合使用会增加BRCA2野生型卵巢癌细胞系的DNA损伤并诱导抗增殖反应，表明MEK抑制剂可以作为一种治疗策略产生“BRCAness”表型，使BRCA2野生型肿瘤对PARPi敏感［74］。这些研究为通过与破坏HR的药物组合的策略克服PARPi耐药提供了初步临床数据。

3.6 联合抗血管生成抑制剂

2019年，Synnöve Staff团队报道了一项关于既往接受过贝伐珠单抗或一线维持治疗使用过PARPi的复发性铂敏感卵巢癌患者使用尼拉帕利联合贝伐珠单抗的Ⅱ期临床研究，发现相比单药组，联合组患者PFS显著改善［

75］。随后，Amit M. Oza及其研究团队在2020年发表了一项多中心、开放、单臂Ⅱ期临床试验结果，对34例PARPi维持治疗后复发或进展的卵巢癌患者使用西地尼布（cediranib）联合奥拉帕利治疗，部分患者显示出疗效，尤其是PARPi耐药患者［76］。2021年，Raffaella Giavazzi团队使用患者来源的卵巢癌异种移植瘤（OC-PDX）模型评估了VEGF信号通路抑制剂和PARPi联合使用的效果，结果显示，VEGFR抑制剂西地尼布与奥拉帕利联合使用在所有卵巢癌PDX模型中均显示出广泛的抗肿瘤活性，无论肿瘤HR突变状态如何，特别是在对铂类药物和奥拉帕利单药治疗反应不佳的肿瘤中，联合治疗的附加效益更大［77］。

3.7 联合放疗

目前，研究已经发现导致PARPi耐药的几种基因功能丧失会增加细胞对电离辐射的敏感性。例如，PARG失活虽然不利于PARPi发挥抗肿瘤作用，但会导致肿瘤细胞对电离辐射的敏感性增加。类似的，53BP1-RIF1-REV7-shieldin或CST末端保护复合物组分的损失及PARP1的损失也已被证明可导致细胞对电离辐射的超敏反应。因此，对于因PARG、PARP1或DSB末端保护丧失而对PARPi产生获得性耐药的BRCA缺陷肿瘤患者，放射治疗可能是一种可行的选择［

19］。2021年，Amelia Barcellini等评估了放疗联合PARPi的疗效和安全性，虽然评估的患者群体和肿瘤类型存在异质性且样本量有限，但该联合方案是可行的［78］。2022年，Anna Fagotti团队公布了一项回顾性单臂研究，研究对象为PARPi维持治疗期间出现寡转移进展的复发性卵巢癌患者，给予手术或立体定向体放射治疗（stereotactic body radiotherapy， SBRT），结果显示，SBRT可以延长PARPi维持治疗的时间，说明联合放疗可以使这类患者继续从PARPi维持治疗中获益［79］。

3.8 联合免疫治疗

在卵巢癌治疗中，PARPi与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor， ICI）联合使用可以增强免疫系统的抗肿瘤作用。PARPi通过诱导DNA损伤和肿瘤特异性抗原释放及上调程序性死亡手工配体-1（programmed death-ligand 1， PD-L1）表达，使肿瘤对PARPi联合ICI的易感性和疗效增强［

80］。2018年公布的一项关于尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗铂耐药卵巢癌患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，尼拉帕利联合帕博利珠单抗在接受过大量预治疗的铂耐药卵巢癌患者中显示出初步疗效，包括BRCA野生型和/或PD-L1阴性患者［81］。同时，另一项开放、Ⅱ期临床研究（NCT02734004）评估了奥拉帕利联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）在复发性铂敏感卵巢癌中的疗效和安全性，结果显示，奥拉帕利和度伐利尤单抗联合治疗显示出有希望的抗肿瘤活性和耐受性［82］。为进一步阐明PARPi在肿瘤与肿瘤微环境和宿主免疫系统相互作用中的作用机制，Jean J. Zhao及其研究团队构建了FVB背景下p53和BRCA1同时缺失及c-Myc过表达（称为PBM）或p53和PTEN同时缺失及c-Myc过表达（称为PPM）的HGSOC同源基因工程小鼠模型（syngeneic genetically engineered mouse model， GEMM），证明PARPi通过诱导肿瘤内和外周血CD4+、CD8+ T细胞，在BRCA1缺陷卵巢癌中引发抗肿瘤免疫应答。进一步研究表明，抗原呈递细胞（antigen presenting cell， APC），如树突状细胞（dendritic cell， DC），可以在PARP抑制下感知来自BRCA1缺陷细胞的双链DNA（double-stranded DNA， dsDNA）片段和/或环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monopho-sphate， cGAMP），并驱动干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene， STING）依赖的Ⅰ型IFN信号，部分介导PARPi对BRCA1缺陷肿瘤的治疗效果［83］。2019年，Guang Peng团队再次在卵巢癌细胞系和小鼠模型中证明了PARPi可诱导IFN介导的抗肿瘤免疫反应。PARPi产生细胞质dsDNA，激活STING信号及其相关转录程序，这些关键的变化放大了STING信号，促进肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes， TIL）和抗肿瘤免疫，并且阻断免疫检查点可进一步增强这一作用［84］。同时，Pamela Munster团队也公布了一项尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗复发性铂耐药卵巢癌的单臂Ⅰ/Ⅱ期临床研究，结果显示联合用药可耐受，对于治疗选择有限的卵巢癌患者（无论铂敏感性、生物标志物表达如何或既往是否接受过贝伐珠单抗治疗）均具有良好的抗肿瘤活性［85］。综上所述，PARPi联合免疫治疗对卵巢癌患者显示出有希望的临床活性，并且正在改变卵巢癌治疗的前景。

3.9 其他策略

除上述策略以外，通过BET抑制剂［

86-87］、ALK抑制剂［88］及RNF168抑制剂［89-90］等联合治疗策略克服PARPi治疗后复发或耐药的研究也在不断探索中。另外，刘劲松等［91］发现，靶向多倍体巨癌细胞（polyploid giant cancer cell， PGCC）可增强肿瘤对PARPi的治疗反应，并有望在卵巢癌中克服PARPi耐药，这也为后续克服PARPi耐药的临床前和临床研究提供了新的思路。

4 未来展望

目前，由于卵巢癌缺乏有效的靶向治疗手段，其系统性治疗受到极大限制，而PARPi的发展提供了一种靶向治疗卵巢癌的有效策略。然而，目前PARPi的应用还需要解决许多问题：第一，相当一部分铂耐药患者应用PARPi的疗效不佳，是否可以联用其他药物治疗尚未知；第二，BRCA突变和HRD患者也可能对PARPi耐药，需要寻找新的有效的分子标志物；第三，PARPi的特异性和细胞毒性如何控制，目前批准上市的3种PARPi对正常细胞均有一定的毒性，如何规避毒副作用也是一大问题；最后，针对PARPi耐药目前已有多项基础研究结果，但是大部分联合方案仍处于早期临床试验阶段，需要进一步的探索和验证。期待未来出现更多更有效的分子标志物和针对不同耐药机制的治疗方案，为卵巢癌治疗带来更多的希望。未来的研究应注重耐药机制的多样性和动态性，开发新型治疗策略，加强个体化治疗方案的优化，并将研究成果转化为临床应用，以扩展PARPi的获益。

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