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RNA甲基化修饰调控DNA损伤修复过程及其在肿瘤耐药中的作用★  PDF

  • 周家银 1
  • 储志敏 2
  • 李洋 2 ✉
1. 安徽医科大学第一临床医学院，安徽 合肥，230032； 2. 安徽医科大学生命科学学院，安徽 合肥，230012

中图分类号： R730

最近更新：2024-07-17

DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2024.02.02

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摘要

DNA损伤修复是指纠正DNA两条单链间错配的碱基、清除DNA链上受损的碱基、恢复DNA正常结构的过程。细胞内存在多种机制来应对不同类型的DNA损伤，同源重组修复便是重要的修复机制之一。在同源重组修复过程中，RNA的合成发挥着重要作用，而RNA甲基化修饰作为一个普遍存在于真核细胞中的调控机制，也参与了这一复杂的修复过程。肿瘤发生过程中普遍存在RNA甲基化修饰失调导致的DNA损伤累积，从而引起肿瘤的恶性转化。此外，RNA甲基化修饰还可以影响放化疗后细胞对DNA损伤的修复能力，使肿瘤细胞的放化疗敏感性发生改变，进而影响治疗效果。本文综述了目前已知的不同类型RNA甲基化修饰在DNA损伤修复过程中的作用，并进一步分析RNA甲基化修饰介导的DNA损伤修复异常在肿瘤临床诊断、预后判断和作为治疗靶点等方面的应用前景。

0 前言

RNA修饰是一种动态、可逆且广泛存在的表观遗传学调控机制，目前已知的RNA化学修饰达170多种［

1］。RNA修饰既可以发生在编码RNA上，也可发生在非编码RNA上，构成细胞内“表观转录组”的重要部分。其中，甲基化是最主要的RNA修饰之一，也是目前研究的热点。由于RNA甲基化修饰参与调控了细胞内众多RNA的剪切、转运、稳定性、结构和翻译效率等，因此广泛介导了基因表达调控及多个生理、病理进程。RNA甲基化修饰还可以直接参与调控DNA损伤修复过程，进而从另一个方面调节肿瘤的发生、发展，并在化疗耐药中发挥重要作用。本文主要总结目前RNA甲基化修饰在DNA损伤修复过程中的调控及在肿瘤发生和治疗耐受中的作用。

1 RNA甲基化修饰的定义和类型

在自然界，RNA修饰广泛存在于多种核苷酸中，如A、U、C、G、I，其中甲基化修饰约占修饰总量的2/3［

2］。在真核生物中，普遍存在着氮6-甲基腺苷（N6-methyladenosine， m6A）、5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine， m5C）、7-甲基鸟嘌呤（N7-methylguanosine， m7G）、氮6，2-O-二甲基腺嘌呤（N6，2-O-dimethyladenine， m6Am）和氮1-甲基腺苷（N1-methyladenosine， m1A）等多种RNA甲基化修饰。

1.1 m6A

m6A是指在碱基A第6位N原子上发生的甲基化，参与了正常和异常生物过程中的多个重要环节，如RNA的剪切、翻译和降解等［

3］。现已发现，m6A修饰主要分布在mRNA的编码区、剪切位点附近、终止密码子区及3’非编码区（3’UTR）［4］，同时外显子区也有m6A的存在，具有RRACH的保守序列（R通常为G和A，H通常为A、C和U），序列中最为经典的是GGACU［5］。

RNA的m6A修饰有3类蛋白参与：甲基转移酶（writers）、去甲基化酶（erasers）、甲基化阅读蛋白（readers），其本质是由甲基转移酶催化形成，在去甲基化酶的作用下去除，且修饰位点可以被甲基化阅读蛋白所识别的动态、可逆的过程。

现有研究表明，m6A修饰会影响mRNA本身的稳定性、蛋白翻译效率及染色质重塑和组蛋白修饰等。有研究显示，在RNA转录过程中，m6A修饰可直接使邻近DNA去甲基化，从而增强染色质可及性及所在基因的表达［

6］。除了具有调控基因表达的功能外，m6A甲基化水平异常还会引起下游基因表达失调，从而导致包括肿瘤［7］、心血管功能障碍［8］和阿尔茨海默症［9］在内的多种疾病。

1.1.1 m6A甲基转移酶

m6A甲基转移酶是一种分子量较大的蛋白质复合物，主要包括甲基转移酶样蛋白3（methyltransferase like 3， METTL3）、METTL14、METTL16、Wilms肿瘤1相关蛋白（Wilms tumor 1-associating protein， WTAP）、锌指CCCH结构域蛋白13（zinc finger CCCH domain-containing protein 13， ZC3H13）、RNA结合基序蛋白15/15B （RNA-binding motif protein 15/15B， RBM15/15B）等一系列蛋白［

10］。在m6A修饰过程中，位于细胞核中的甲基转移酶复合物（methyltransferase complex， MTC）发挥了主要功能。MTC是以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine， SAM）为甲基供体，由METTL3与METTL14结合形成二聚体后，再与WTAP结合形成的稳定的甲基转移酶复合物。作为最早被报道的m6A甲基化酶，METTL3是MTC中重要的催化亚基，具有调控细胞周期和分化及炎症发生等一系列作用，敲低METTL3会影响细胞中m6A甲基化修饰水平［11］。METTL14则在MTC中起支架作用，使MTC更加稳定的同时增强其活性，对整个催化过程产生积极效应［12］。而WTAP作为MTC的一个亚基，虽然没有活性，但与二聚体结合后可影响MTC的活性及其在细胞核内亚细胞器（核散斑）的定位。不仅如此，主要由METTL3/METTL14介导的m6A甲基化还可与由NSUN2介导的m5C甲基化协同作用，提高p21的翻译水平，导致氧化应激诱导的衰老细胞中p21表达升高［13］。

此外，有研究也指出了METTL16的相关作用，其表达下调可导致细胞中m6A甲基化水平降低［

14］。METTL16在细胞核内通过催化m6A修饰调控U6 snRNA剪接与甲硫氨酸腺苷转移酶2A（methionine adenosyltransferase 2A， MAT2A）介导的SAM稳态［15-16］。同时，METTL16还可通过m6A非依赖方式参与DNA损伤修复，METTL16高表达胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma， PDAC）患者有望从多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂［poly-（ADP-ribose）polymerase inhibitors， PARPi］单药或与吉西他滨联合使用中获得更好疗效［17］。

1.1.2 m6A去甲基化酶

m6A去甲基化酶介导了修饰过程的可逆性，与甲基转移酶共同构成动态协调网络。在真核细胞中，已被发现的去甲基化酶主要包括脂肪量和肥胖相关蛋白（fat mass and obesity-associated protein， FTO）及α酮戊二酸依赖性双加氧酶同系物5（alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase AlkB homolog 5， ALKBH5）两种，它们同属于AlkB家族，可在Fe2+和α-酮戊二酸的催化作用下去除m6A修饰。FTO是最早被发现的去甲基化酶，位于细胞核内，可介导少量mRNA的去甲基化，其活性可影响m6A去甲基化水平［

18］。ALKBH5是一种在大多数生物中表达的去甲基化酶，定位于核散斑，可影响mRNA的输出及代谢过程［19］。除此之外，相关研究发现，AlkB亚家族还有另一个成员ALKBH3，当细胞内发生m6A甲基化修饰时，它会优先作用于tRNA，发挥相应功能［20］。

1.1.3 m6A甲基化阅读蛋白

m6A甲基化阅读蛋白可特异性识别RNA上的m6A位点并与其结合，参与RNA的修饰与调控。现已经鉴定出多种阅读蛋白，研究较多的是YTH结构域蛋白家族（YTHDF1～3， YTHDC1～2）［

21］。研究报道，YTHDF1通过与EIF3C mRNA结合并以m6A依赖方式增强其翻译水平，影响卵巢癌细胞生长和转移［22］。YTHDF2在胶质母细胞瘤中通过特异性识别m6A修饰位点，降解肿瘤基因启动子区域和抑癌基因的mRNA，调控mRNA的不稳定性；还可通过促进肝X受体α（recombinant liver X receptor alpha， LXRα）和人免疫缺陷病毒I增强子结合蛋白2（human immunodeficiency virus type I enhancer binding protein 2， HIVEP2）的m6A依赖性mRNA降解，影响胶质瘤患者的生存［23］。YTHDF3与YTHDF1共同促进蛋白质合成，并影响YTHDF2介导的mRNA甲基化降解［24］。此外，YTHDC1可调控RNA的剪接和输出［25］，而YTHDC2虽然与位点结合的亲和力较弱，但可以调控mRNA降解［26］。同时，胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白家族（insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein， IGF2BP）、真核起始因子（eukaryotic initiation factor， eIF）及核不均一核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein， hnRNP）也可与m6A修饰位点结合，发挥相应作用（表1）。

表1  m6A甲基化阅读蛋白类型总结
Tab. 1  Summary of the types of m6A methylation reading proteins
m6A识别机制蛋白名称细胞定位功能
与m6A直接结合 YTHDC1［25］ 细胞核 优先结合非编码RNA中的m6A位点；可能结合mRNA并影响其剪接和输出
YTHDC2［26］ 细胞核和细胞质 以弱亲和力结合m6A位点；在睾丸中高表达；与mRNA降解的起始调控有关
YTHDF1［27］ 细胞核 优先结合胞质mRNA中的m6A位点；促进含m6A mRNA亚类的翻译
YTHDF2［21］ 细胞核 优先与胞质mRNA中的m6A位点结合；通过将含m6A mRNA靶向细胞质处理小体来促进含有m6A的mRNA降解
YTHDF3［21］ 细胞核 优先结合胞质mRNA中的m6A位点；可识别环状RNA；促进含m6A mRNA的翻译和降解
eIF3［28］ 细胞质 结合RNA 5’UTR上发生m6A修饰的位点，招募核糖体形成蛋白复合物，促进RNA的翻译
METTL3［29］ 细胞核和细胞质 结合细胞质中的一小部分m6A修饰mRNA；促进其翻译
Ribosome［30］ 细胞质 在翻译过程中识别m6A；核糖体停滞可能发生在m6A位点
由m6A诱导的结构变化调节的结合 HNRNPC、HNRNPG［31］ 细胞核 优先结合非编码RNA；可能结合mRNA上的m6A位点并影响其剪接
HNRNPA2B1［28］ 细胞核 优先结合非编码RNA；介导m6A 依赖性的miRNA加工；可能影响剪接
IGF2BP1、IGF2BP2、IGF2BP3［32］ 细胞核和细胞质 以弱亲和力结合m6A；促进m6A修饰mRNA的稳定性
与m6A结合蛋白结合（间接结合） FMRP［33］ 细胞核和细胞质 以弱亲和力识别编码序列中的m6A；直接结合YTHDF2，从而间接维持含m6A mRNA的稳定性

注：  YTHDC1～2、YTHDF1～3属于YTH家族；eIF3属于eIF家族；HNRNPA2B1、HNRNPC、HNRNPG属于hnRNP家族；IGF2BP1-3属于IGF2BP家族。

Note：  YTHDC1～2 and YTHDF1～3 belong to the YTH family. The eIF3 belongs to the eIF family. HNRNPA2B1， HNRNPC and HNRNPG belong to the hnRNP family. IGF2BP1～3 belong to the IGF2BP family.

1.2 m5C

m5C也是一种动态、可逆的修饰，广泛存在于rRNA、mRNA、tRNA及许多非编码RNA中。mRNA中的m5C修饰主要富集在非翻译区（3’UTR和5’UTR）、GC富集区域及AGO蛋白结合位点附近，具有AUCGANGU基序［

34］。RNA的m5C甲基化修饰可介导多种生物学功能，如RNA的输出及核糖体的组装、翻译等。与m6A类似，m5C也有writers、erasers和readers的参与。

1.2.1 m5C甲基转移酶

有研究发现，包括NOL1/NOP2/SUN结构域（NSUN）家族成员（NSUN1～7）、DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases， DNMT）同源物DNMT2和tRNA特异性甲基转移酶（tRNA specific methyltransferases， TRDMT）家族成员等在内的10多种m5C甲基转移酶均以SAM为甲基供体，将甲基转移至胞嘧啶，催化形成5-甲基胞嘧啶。已有较多研究揭示了NSUN2与NSUN6介导的多种生物学功能。NSUN2在多种肿瘤细胞中高表达，影响肿瘤的发生发展。研究发现，敲低NSUN2可抑制体内外胆囊癌细胞［

35］和肝癌细胞［36］等的增殖和生长。与NSUN2相反，NSUN6在肿瘤细胞中呈下调状态。进一步研究表明，高表达的NSUN6与肿瘤患者的良好预后有关［37］。对于m5C甲基转移酶，由于相关家族成员的研究较少，m5C的催化形成过程仍有待进一步了解。

1.2.2 m5C去甲基化酶

TET（ten-eleven translocation）家族蛋白属于DNA双加氧酶，包括TET1、TET2和TET3，具有甲基化酶的潜力，最初被鉴定对DNA基因组如dsDNA和ssDNA具有氧化作用，后来被发现对ssRNA和DNA-RNA杂交链均可发挥氧化作用，从而介导去甲基化［

38］。DNA甲基化作为生物体内最重要的甲基化修饰之一，是在甲基转移酶的作用下，以SAM为供体，发生在胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（cytosine-phosphate-guanine， CpG）位点的过程，结果是生成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine， 5mC），同时，这一过程可经去甲基化逆向生成5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine， 5hmC）［39］。相关研究表明，TET蛋白通过与配体核旁斑点结构蛋白1（paraspeckle component 1， PSPC1）结合产生物理关联后，以RNA依赖方式参与RNA中5mC至5hmC的氧化，具体机制表现为PSPC1与内源性逆转录病毒 （endogenous retroviru， ERV）转录物结合后，使组蛋白脱乙酰基酶1（histone deacetylase 1， HDAC1）或HDAC2的活性受到抑制及5hmC降解，并招募TET2进行调节［40］。

1.2.3 m5C甲基化结合酶

RNA发生m5C修饰后实现相应功能离不开甲基化结合蛋白。m5C甲基化结合蛋白主要包括Aly/REF输出因子（Aly/REF export factor， ALYREF）和Y-框结合蛋白1（Y-box binding protein 1， YBX1）两种。ALYPEF是第一个在细胞核中发现的m5C甲基化结合酶，其活性可影响m5C甲基化修饰水平。ALYPEF还可特异性识别m5C修饰的mRNA，并参与mRNA出核过程。例如，ALYPEF与丙酮酸激酶同工酶M2（pyruvate kinase isozyme type M2， PKM2）mRNA的修饰位点结合可达到稳定出核效果，从而促进膀胱癌细胞增殖，而这一过程受到NSUN2的调节，NSUN2缺失将导致输出失调［

41］。与ALYREF不同的是，YBX1是位于细胞质中的甲基化结合酶，通过YBX1冷休克领域中的残基Trp45识别并结合m5C修饰的mRNA，发挥稳定mRNA的功能［42］。

1.3 m7G

m7G最早发现于真核生物mRNA、tRNA、rRNA内部，其最典型的酶为METTL1，其它相关的酶目前研究较少。mRNA内的m7G修饰在5’UTR处富集，并可伴随应激改变进行动态调节，其作用是促进翻译过程。对于rRNA，m7G修饰由WBSCR22介导，但其作用仍有待进一步探索［

43］。相关研究表明，METTL1介导miRNA中的m7G甲基化，通过抑制miRNA中一个特定亚基let-7促进转录及前体miRNA的加工，从而调节miRNA结构，最终影响细胞分化和迁移，故METTL1缺失将影响基因表达和表型改变。m7G修饰的miRNA有形成G-四联体的倾向，且鸟苷11作为let-7e-5p内的残基，可促进前体miRNA的加工［44］。

在tRNA中，m7G甲基转移酶复合物蛋白METTL1和辅助蛋白WDR4在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma， ESCC）组织中显著上调，并与不良预后相关。同时，RPTOR基因/自噬轴在ESCC的进展中有介导METTL1功能的重要作用，而METTL1可以调控ESCC中的tRNA m7G修饰、tRNA表达和mRNA翻译［

45］。研究显示，敲除METTL1/WDR4可在体内外抑制ESCC进展，表明METTL1/WDR4介导的tRNA m7G修饰在选择致癌性mRNA翻译和ESCC进展中具有强大的生物学功能，可为ESCC的治疗提供新的策略。

2 DNA损伤修复与肿瘤发生

2.1 DNA损伤的原因、修复方式

DNA因时刻遭受细胞内外源因素的攻击而受到损伤，导致基因组不稳定。这种基因组不稳定性是促进肿瘤发生、发展的重要原因之一。

不同的损伤因素会造成不同的DNA损伤。DNA损伤主要包括DNA单链及双链断裂（DNA double-strand break， DSB）、碱基错配、链间交联等［

46］，其中DSB对细胞的毒害作用最大。为了保持基因组结构完整，细胞会通过直接修复、碱基切除修复、核酸切除修复、错配修复、同源重组修复（homologous recombination repair， HRR）、非同源末端连接（non-homologous end joining， NHEJ）等多种修复方式应对不同类型的DNA损伤。HRR作为DNA双链损伤中最重要和最精确的修复方式，占据重要地位［47］。

2.2 DNA损伤修复的缺失与肿瘤治疗

细胞内DNA损伤修复异常可导致DNA突变，危及基因组稳定性，从而介导正常细胞向恶性转化。研究显示，DNA损伤修复通路是肿瘤发生通路之一［

48］，DNA损伤修复缺陷可促进肿瘤发生。与正常组织相比，肿瘤组织中细胞增殖异常，DNA损伤程度增加，在这种情况下，凋亡基因P53失活而驱动基因被激活，导致DNA复制压力增大，DNA损伤尤其是DSB的发生率增高［49］。DNA损伤后，一方面，毛细血管扩张性共济失调突变（ataxia telangiectasia-mutated， ATM）蛋白激酶、ATM和Rad3相关 （ATM and Rad3-related， ATR）蛋白激酶等快速感知损伤，并启动DNA损伤修复机制，激活抑癌基因P53，诱导细胞凋亡；另一方面，DNA损伤的积累造成基因组不稳定，提高肿瘤的发生率，最终使正常组织发展为恶性肿瘤［50］。

DNA损伤修复能否有效进行，不仅决定着肿瘤的发生、发展，也决定着肿瘤细胞对放化疗等相关治疗的敏感性或耐受性。放疗、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂（如替莫唑胺）、DNA链交联剂（如顺铂、环磷酰胺）等均可诱导不同形式的DNA损伤，并启动不同形式的DNA损伤修复［

51］。交联剂与DNA可形成DNA链间交联体，从而抑制肿瘤细胞DNA复制和转录，其典型化学结构类型有铂类、丝裂霉素C和氮芥类。其中，由铂类造成的DNA损伤分为4类：链间交联、链内交联、DNA加合物、DNA-蛋白质交联［51］。此外，放疗的作用机制是诱导肿瘤细胞发生DNA单、双链损伤。相关研究结果表明，DNA损伤修复相关蛋白的功能决定了肿瘤细胞对放疗的敏感性，且抑制其表达能增强细胞对放疗的敏感性［52］。以上的研究提示，DNA损伤修复缺陷可以成为肿瘤治疗靶点（表2）。

表2  DNA损伤修复基因与肿瘤治疗
Tab. 2  DNA damage repair genes and tumor treatment
基因基因表达蛋白在DNA损伤修复中的作用常见突变肿瘤小分子靶向药物
BRCA1/2 通过同源重组通路参与DNA双链损伤的修复 乳腺癌、卵巢癌等 PARPi（如奥拉帕利、尼拉帕利）
ATM 使组蛋白H2AX在DSB后发生磷酸化，是DNA修复的基础 直肠癌、胃癌、胰腺癌等 ATM抑制剂（如AZD0156），与其它药物联合使用
ATR 被各种单链损伤激活，参与多种DNA损伤的修复 肺癌、乳腺癌、咽喉癌等 ATR抑制剂（如berzosertib），与顺铂（体内）联合使用时提高抗肿瘤活性
CHK1 是ATR下游的蛋白激酶及S、G2/M细胞周期检查点的关键调节因子 鼻咽癌、乳腺癌等 CHK1抑制剂（MK8776、prexasertib），显示出单药和联合活性
WEE1 与CHK1具有协同效应，调节细胞周期蛋白依赖性激酶，不直接对DNA损伤作出反应 直肠癌、卵巢癌等 WEE1抑制剂（如AZD1775），具有单药和联合（与拓扑异构酶抑制剂）活性

3 RNA甲基化修饰对DNA损伤的调控与化疗耐药

DSB是一种最具有细胞毒性的DNA损伤，未及时修复会损害基因组稳定性和染色体完整性。在哺乳动物中，DSB修复主要有两个途径：同源重组（homologous recombination， HR）和NHEJ。相关研究显示，RNA在DNA损伤反应（DNA-damage response， DDR）中发挥了重要的作用，尤其是dilncRNA和DDRNA被报道可能存在于DSB位点，从而促进DNA双链断裂修复（DNA double-strand breaks repair， DSBR）［

53］。同时，更多证据表明，dilncRNA可以在DSB位点形成DNA-RNA杂交双链，从而促进乳腺癌易感蛋白1（breast cancer susceptibility protein 1， BRCA1）、BRCA2、DNA修复蛋白RAD51和减数分裂重组蛋白11（meiotic recombination 11， MRE11）等DNA修复蛋白向近端DSB位点靠近，提高DSB修复效率［47］。除此之外，基因组转录活性区域的DSB也可诱导形成DNA-RNA杂交双链，活性氧的诱导也可发挥相同作用［54-55］。

3.1 m6A对DNA损伤修复的调控与化疗耐药

m6A作为mRNA和非编码RNA上最丰富的甲基化修饰，在RNA分子的代谢中发挥着极其重要的作用。同时，m6A对于DNA损伤修复有直接调控和间接调控作用。对于直接调控，m6A可影响DNA损伤修复过程中杂交链的形成、积累及降解等。当紫外线（ultraviolet， UV）照射造成DNA损伤时，DNA损伤位点对应的RNA部位可快速发生m6A修饰，PARP将METTL3招募到DNA损伤位点，并在METTL3的催化下招募DNA聚合酶κ（polymerase κ， Pol κ）快速定位到DNA损伤位点，加速修复。如果缺失METTL3，细胞将会存在修复障碍，并且对UV照射更加敏感。UV照射引起的反应涉及多种DNA聚合酶，其中一些负责重新合成被核苷酸去除修复途径移除的DNA，另外一些则参与了跨损伤修复，使得细胞忽略S期损伤而继续复制过程。这说明RNA m6A修饰在UV诱导的DNA损伤反应中的主要功能是指导细胞快速准确地将Pol κ募集到损伤位点，并且加速DNA损伤修复，促使细胞存活，揭示了METTL3/m6A RNA/Pol κ这一通路在UV引起的DDR反应早期的重要作用［

56］。有研究发现，FTO可以介导β-catenin表达上调［57］。作为mRNA m6A去甲基化酶，FTO降低了β-catenin的m6A水平，导致该基因在mRNA和蛋白质水平上表达上调。不仅如此，切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-complementation group 1， ERCC1）蛋白被发现是通过FTO上调β-catenin的下游调节因子。FTO/β-catenin/ERCC1轴可能在宫颈鳞状细胞癌（cervical squamous cell carcinoma， CSCC）放化疗耐药的调节中起关键作用，这一发现为DNA损伤修复反应机制研究提供了新的证据，说明了m6A修饰与DNA损伤修复反应之间的间接关系。有研究显示，METTL3和m6A修饰的RNA参与了HR介导的DNA双链修复过程［47］。DNA双链损伤使得METTL3在S43被ATM介导的磷酸化激活，与Pol Ⅱ结合后定位于DSB位点，使损伤位点处大量累积的RNA发生m6A甲基化修饰，并招募m6A甲基化阅读蛋白YTHDC1进行保护，从而形成METTL3/m6A/YTHDC1轴，调节DNA-RNA杂交链在DSB损伤位点的积累。

DNA-RNA杂交链可招募RAD51和BRCA1进行HRR。在缺失METTL3和YTHDC1的细胞中，HRR受损导致基因组不稳定。这与在伴随转录时存在的特殊结构R环密切相关，这一特殊结构由DNA-RNA杂交链和另一条DNA单链形成，其在DNA损伤位点处的累积阻碍了修复过程的进行。这说明在DSB介导的HRR过程中，METTL3/m6A-RNA/YTHDC1/DNA-RNA杂交链轴发挥着重要作用。YTHDC1与赖氨酸特异性去甲基化酶3B（recombinant lysine specific demethylase 3B， KDM3B）之间还存在相互作用。YTHDC1可以与m6A相关染色质区域发生物理相互作用，并将KDM3B募集到相关染色质区域，促进H3K9me2的去甲基化和基因表达［

58］；还可以识别微小染色体维持蛋白4（minichromosome maintenance protein 4， MCM4）上的m6A修饰，结合MCM4从而稳定其mRNA［59］。这种物理相互作用可能具体表现为YTHDC1在保护mRNA时形成了具有液相性质的凝聚物，即核YTHDC1-m6A凝聚体（nuclear YTHDC1-m6A condensate， nYAC），从而保护其不被降解并促进其表达［60］。这表明YTHDC1通过特异性结合m6A修饰的mRNA使其稳定的方式来调控其表达，与YTHDC1通过carRNA［61］、转座子［61］、染色质修饰［58］等来调控细胞转录，以及通过调控mRNA选择性剪接［25］、亚细胞定位［62］等来调控下游靶基因表达都有所不同。而当相互作用被破坏时，表达的产物也会受到影响。例如，极光激酶A（aurora kinase A， AURKA）可破坏丝氨酸/精氨酸富集剪接因子3（serine/arginine-rich splicing factor 3， SRSF3）与m6A阅读蛋白YTHDC1的结合，阻碍m6A/YTHDC1/SRSF3介导的肿瘤抑制异构体RBM4-FL的产生；而AURKA可增强hnRNP K与YTHDC1的相互作用，促进m6A/YTHDC1/hnRNP K介导的促肿瘤异构体RBM4-S产生［63］。研究显示，人多能干细胞中的多数R环结构可检测到m6A修饰对mRNA代谢的促进作用，且含有m6A的R环在细胞周期中的G2/M期累积，在G0/G1阶段耗尽。YTHDF2与分裂细胞中富含R环的位点相互作用，敲除YTHDF2可引起R环积累、基因组不稳定，以及细胞生长迟缓［64］。

此外，研究发现MEETL3可催化端粒重复序列RNA（telomeric repeat-containing RNA， TERRA）形成m6A修饰，并形成R环结构，调节端粒的HRR过程［

65］。m6A修饰出现在TERRA的次端粒区域并使其稳定，缺失METTL3可影响端粒的稳定性。机制上，m6A在TERRA上的修饰由METTL3催化，由m6A阅读蛋白YTHDC1识别和稳定。敲低METTL3或YTHDC1均可促进TERRA降解；m6A修饰的TERRA形成R环并促进HR，这对肿瘤细胞中的端粒替代延长（alternative lengthening of telomeres， ALT）通路至关重要；METTL3损失可能导致R环减少、端粒缩短和不稳定。以上发现揭示，METTL3可通过催化TERRA上的m6A修饰来保护端粒，表明抑制或删除METTL3可能是肿瘤治疗的新途径。

RNA m6A相关修饰蛋白可增强或者抑制肿瘤细胞对治疗的敏感性和抗性，这取决于单个m6A分化蛋白、癌症类型和采取的治疗方式。由以上可知，当DNA双链断裂时，PARP将METTL3招募到DNA损伤位点，而METTL3募集YTHDC1，引起DNA损伤相关RNA的m6A甲基化。METTL3/m6A/YTHDC1轴诱导DNA-RNA杂交积累，Pol κ定位到DNA损伤位点进行核苷酸切除修复，并招募RAD51和BRCA1进行HR介导的修复。相对于正常组织，METTL3及YTHDC1在肿瘤细胞中均表达异常。METTL3在体外和小鼠模型中显著抑制肿瘤细胞对基于DNA损伤的放疗和化疗（如顺铂）敏感性［

47］。敲低METTL3可增强胰腺癌细胞对吉西他滨、5-氟尿嘧啶、顺铂等抗肿瘤药物的敏感性［66］。METTL3通过促进FOXO3 mRNA m6A甲基化和增强FOXO3 mRNA稳定性，使肝癌细胞对索拉非尼治疗敏感［67］。在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia， AML）中，AML细胞需要nYAC来维持细胞存活和未分化状态，敲低YTHDC1可显著抑制AML的发展［60］。另外，IGF2BP2蛋白作为m6A阅读器，可通过调控谷氨酰胺代谢促进AML的发生、发展和维持，靶向IGF2BP2的抑制剂具有潜在的抗白血病效果［68］。在CSCC中，FTO高度表达，是患者预后不良的标志。FTO通过使m6A修饰的β-catenin mRNA去甲基化并上调其表达，介导DNA损伤反应，并使宫颈癌细胞对化疗产生耐药性［57］。因此，改变这些肿瘤细胞中修饰蛋白的表达量，调节下游靶基因，可能抑制肿瘤的发展，为肿瘤靶向治疗提供新的思路（表3）。

表3  m6A中的下游靶基因
Tab. 3  Downstream target genes in m6A
基因作用
YAP1［69］ METTL3增强YAP1 m6A甲基化，使YAP1在人类肺癌细胞系中稳定表达，且YAP1水平升高可介导非小细胞肺癌对顺铂的耐药性
MCM2/5［70］ YTHDF2的O-GlcNAc糖基化修饰增强，以m6A依赖方式调控下游靶基因MCM2/5，促进HBV相关的肝细胞癌进展
MFSD2A［71］ IGF2BP2 识别m6A修饰位点调控PRMT6 mRNA稳定性，PRMT6通过催化H3R2me2a 修饰抑制MFSD2A表达，从而调控脂肪酸转运，维持白血病干细胞功能
APOE［72］ FTO通过IGF2BP2介导的m6A修饰抑制APOE表达，且可能通过调节IL-6/JAK2/STAT3信号通路来抑制甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma， PTC）的糖酵解代谢，从而抑制PTC生长
PER1［73］ ALKBH5通过消除m6A-YTHDF2依赖的mRNA降解来增加PER1 mRNA水平，抑制胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭

3.2 m5C对DNA损伤修复的调控与化疗耐药

m5C作为在DNA损伤位点上对RNA进行的另一种局部甲基化修饰，其修饰蛋白也可调节下游靶基因并招募DNA修复蛋白（表4）。研究发现，当DNA损伤后，甲基转移酶TRDMT1被招募到损伤位点并促进RNA的m5C修饰［

74］。在体外实验中，损伤位点发生m5C修饰会增强RAD52对DNA的亲和力，并提高HRR效率。在这一过程中，FMRP作为TRDMT1的相互作用因子是依赖于TRDMT1的，可以被招募到DNA损伤位点，并协助TET1介导的去甲基化过程［75］。FMRP蛋白虽然不能直接催化m5C的去甲基化反应，但可以招募TET1到损伤位点，提高TET1的m5C去甲基化能力，促进HRR。在DNA修复过程中，FMRP依赖的RNA m5C去甲基化修饰和R环分解对于完成修复和保持基因组稳定性十分重要。

表4  m5C中的下游靶基因
Tab. 4  Downstream target genes in m5C
基因作用
HDGF［42］ YBX1通过冷休克结构域（cold shock domain， CSD）上的W65吲哚环识别m5C修饰的mRNA，并招募ELAV样蛋白（ELAV-like protein 1， ELAVL1）来稳定肝素结合生长因子（hepatoma-derived growth factor， HDGF）mRNA，最终促进膀胱癌细胞增殖和转移
p57Kip2［76］ NSUN2在胃癌组织中高表达，通过依赖m5C的方式抑制p57Kip2的表达，促进胃癌细胞增殖
ICAM-1［77］ NSUN2通过上调ICAM-1 mRNA甲基化，增强ICAM-1的表达，影响血管炎症以及动脉硬化
IL-17A［78］ NSUN2在大鼠T淋巴细胞中通过使C466位点发生甲基化来促进IL-17A的翻译；然而，尚不清楚IL-17A mRNA的m5C修饰是否与免疫疾病有关

故在HRR中，TRDMT1/FMRP/TET1起着关键作用。若TRDMT1缺失，则HR将遭到破坏，细胞对DSB的敏感性增强，RAD51和RAD52将无法定位到DNA损伤位点。若FMRP缺失，R环则在DNA损伤位点累积，阻碍HRR过程，相对应地，RAD51和RAD52也会滞留在修复过程后期的DNA损伤位点。

不仅如此，敲低TRDMT1和FMRP还可提高肿瘤细胞对放疗和PARPi的敏感性［

75］。研究表明，HR缺陷肿瘤细胞对TRDMT1丢失和PARP抑制特别敏感，揭示TRDMT1抑制剂可能提高HR缺陷肿瘤对PARPi的敏感性，并有可能克服肿瘤细胞对PARPi的耐药性［74］。

4 总结与展望

综上所述，RNA甲基化修饰对DNA损伤的调控在肿瘤发生和化疗耐药中都发挥了至关重要的作用，相关修饰蛋白更是这一过程中的关键因子。METTL3、FTO、YTHDC1-2、YTHDF1-3和IGF2BP1-3蛋白能促进肿瘤的发生，METTL3、METTL14、FTO、ALKBH5、NSUN2和NSUN6蛋白则能促进或抑制肿瘤细胞的分化与增殖。同样，METTL3、FTO、ALKBH5、TRDMT1和FMRP可以影响肿瘤细胞对放化疗的敏感性或耐药性。然而，RNA甲基化修饰对DNA损伤修复调节的研究仍较浅显，如其它甲基化修饰的相关机制在DNA损伤修复中的作用，以及它们之间是否存在协同或拮抗的关系等，尚待进一步探讨。

因此，未来的研究一方面可通过检测RNA甲基化修饰蛋白与肿瘤细胞的靶向mRNA选择性之间的相关性，探明更多的机制及相关蛋白的更多功能。另一方面，可根据这些蛋白的功能，通过化学合成、虚拟筛选等多种方法开发出更有效的选择性抑制剂和激活剂。未来，小分子RNA甲基化修饰蛋白抑制剂或激活剂可作为单一疗法或与其他抗肿瘤药物联合应用，为以RNA甲基化修饰蛋白异常为特征的肿瘤患者提供新的治疗方案，实现RNA甲基化修饰作为新型肿瘤标志物的价值。

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