表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂对骨组织的影响研究进展<sup>★</sup>

陈彧洋，王夏怡，吴卓轩，阙林; CHEN Yuyang; WANG Xiayi; WU Zhuoxuan; QUE Lin

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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂对骨组织的影响研究进展^★ PDF

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陈彧洋 ¹
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王夏怡 ¹
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吴卓轩 ¹
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阙林 ^1,2
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1. 口腔疾病国家重点实验室/国家口腔疾病临床研究中心/四川大学华西口腔医学院，四川成都，610044； 2. 口腔疾病国家重点实验室/国家口腔疾病临床研究中心/四川大学华西口腔医院头颈肿瘤外科，四川成都，610044

中图分类号： R979.1

最近更新：2023-05-11

DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2023.02.01

摘要

表皮生长因子受体（EGFR）是原癌基因c-erbB-1的表达产物，具有酪氨酸激酶活性。EGFR与配体结合可以激活下游信号通路并导致肿瘤细胞的增殖及侵袭。在肿瘤细胞中，EGFR过度表达可以激活骨吸收过程，导致肿瘤骨转移。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）主要包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等，这些药物可以抑制骨吸收和肿瘤骨转移，但也会导致骨形成障碍。联合用药可以解决耐药等问题，并改善药物对骨组织的影响。本文对常见的EGFR-TKIs在骨形成、骨吸收和肿瘤骨转移等过程中对骨组织的影响及其机制进行综述，对不同EGFR-TKIs联合用药的优点及其对骨组织的影响进行归纳，并就EGFR-TKIs对骨组织负面影响的解决方案进行展望。

关键词

表皮生长因子受体; 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂; 肿瘤骨转移; 联合用药

前言

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）是原癌基因c-erbB-1（HER-1）的表达产物，具有酪氨酸激酶活性^［

1］。EGFR与生长因子或其他配体结合时，可以发生二聚化并激活下游信号通路，如磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B， PI3K/PKB）、信号转导与转录激活因子（signal transducer and activator of transcription， STAT）等^{［参考文献 2

百度学术}2］。这些信号可以转导至细胞核内，并激活核因子激活的B细胞的κ-轻链增强（nuclear factor kappa B， NF-κB）、激活蛋白-1等重要转导因子，引起相应基因转录水平升高^{［参考文献 3

百度学术}3］。EGFR通常在许多实体瘤中呈过表达，最终导致肿瘤细胞的增殖及侵袭。

除了引起肿瘤细胞增殖，EGFR还与骨转移和骨形成障碍有关。肿瘤细胞中的去整合素和金属蛋白酶可激活EGFR，直接刺激肿瘤细胞增殖。EGFR可抑制成骨细胞中骨保护素的表达，并增强破骨细胞分化，共同引起肿瘤细胞的骨转移^［

4］。此外，EGFR还可下调成骨细胞中与成骨过程相关的转录因子Runt相关转录因子2（runt-related transcription factor 2， Runx2）和成骨细胞特异性转录因子（osterix， OSX）的表达，从而引起骨形成障碍^{［参考文献 5

百度学术}5］。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI）主要包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼和阿美替尼等，这些药物通过抑制EGFR相关通路来抑制肿瘤细胞的增殖、扩散。表1展示了一些EGFR-TKIs在肿瘤治疗中的临床试验。此外，EGFR-TKIs还可减少破骨细胞引起的骨吸收过程，进一步避免肿瘤骨转移。但是，EGFR-TKIs对骨形成的抑制可导致骨折、骨质疏松等病变，且长期使用易引起耐药，而联合用药可以改善耐药，并改善药物对骨组织的不利影响。

表1 EGFR-TKIs在肿瘤治疗中的临床试验

Tab. 1 Clinical trials of EGFR-TKIs in oncology treatment

NCT编号	开始日期	结束日期	样本量	研究阶段	肿瘤类型	治疗方案	参考文献
NCT02804776	2016.06.14	2018.02.21	15	Phase 2	EGFR突变型肺癌	吉非替尼	［6］
NCT03486496	2018.06.02	2020.01.01	50	Phase 2	EGFR突变型肺癌	吉非替尼黄连素	［7］
NCT04143607	2019.07.23	2023.11.30（预计）	334	Phase 3	NSCLC	吉非替尼	［8］
NCT02080078	2014.09	2019.04.30	15	Phase 1	NSCLC 晚期实体肿瘤	厄洛替尼茶碱	［9］
NCT02942095	2016.10.21	2023.3.31（预计）	9	Phase 1	晚期实体肿瘤	厄洛替尼伊沙佐米	［10］
NCT01967095	2013.10.15	2018.11.08	53	Phase 1	EGFR突变型肺癌	厄洛替尼	［11］
NCT04814056	2021.06.01	2024.01.31（预计）	15	Phase 4	NSCLC	阿法替尼	［12］
NCT02747953	2016.04.22	2021.03	50	Phase 2	NSCLC	阿法替尼	［13］
NCT03827070	2019.05.05	2022.3.10	12	Phase 1	NSCLC	阿法替尼	［14］
NCT01999985	2013.11.26	2019.3.10	25	Phase 1	NSCLC	阿法替尼达沙替尼	［15］
NCT04413201	2020.05.28	2024.07.30（预计）	126	Phase 4	EGFR突变型肺癌	奥希替尼阿法替尼	［16］
NCT04870190	2021.06.01	2024.06.01（预计）	232	Phase 3	EGFR突变型肺癌	奥希替尼阿美替尼	［17］
NCT04988607	2021.08	2025.05（预计）	90	Phase 2	EGFR突变型肺癌	奥希替尼阿瓦斯汀	［18］

1 EGFR-TKIs对骨组织的影响

EGFR-TKIs在治疗肿瘤的同时还会影响骨组织。EGFR-TKIs能够显著降低破骨细胞前体细胞中核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand， RANKL）的激活和RANKL依赖性破骨细胞的形成，并导致半胱天冬酶介导的已分化破骨细胞凋亡，从而预防肿瘤诱导的骨质溶解，减少肿瘤溶骨性骨转移^［

19］，临床上既需预防又可以适当应用^{［参考文献 20

百度学术}20］。EGFR-TKIs对骨组织的影响机制见图1。

图1 EGFR-TKIs对骨组织的影响机制

Fig. 1 Mechanism of the effects of EGFR-TKIs on bone tissue

1.1 吉非替尼

吉非替尼是一种选择性EGFR-TKI，可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，多用于治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）。除发挥治疗作用外，吉非替尼还通过抑制溶骨性破坏减少肿瘤的骨转移。吉非替尼不仅可以抑制软骨细胞诱导的破骨细胞分化，还能抑制骨保护素（osteoprotegerin， OPG）的表达和减少分化的成骨细胞中单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1， MCP-1）的表达，共同抑制溶骨性肿瘤骨转移^［

21-22］。有研究报道了一例76岁的骨转移性NSCLC病例，采用吉非替尼治疗可抑制肿瘤的进一步骨转移，患者的生存期已超过8年^{［参考文献 23

百度学术}23］。另一方面，吉非替尼也会造成骨组织衰老、抑制成骨等消极影响。吉非替尼通过EGFR/ERK1/2通路抑制细胞衰老诱导基因阻遏物Ezh2增强子的表达，从而促进骨祖细胞的衰老，抑制皮质骨内膜表面的骨形成^{［参考文献 24

百度学术}24］。而通过降低基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）的表达并促进自噬相关蛋白表达，吉非替尼可防止软骨基质退化并促进软骨稳态的维持，减少肿瘤的溶骨性骨破坏^{［参考文献 22

百度学术}22］。相关动物实验表明，采用吉非替尼治疗3月龄和15月龄小鼠，均会促进骨祖细胞衰老^{［参考文献 24

百度学术}24］。

1.2 厄洛替尼

厄洛替尼通过阻止EGFR磷酸化可逆性抑制特定类型的EGFR突变，常用于NSCLC或晚期小细胞肺癌首次化疗无效后。厄洛替尼主要通过抑制肿瘤细胞中溶骨性因子的产生、RANKL诱导破骨分化，减少溶骨性肿瘤骨转移的发生。首先，厄洛替尼可逆转ERK激活引起的肿瘤细胞分泌PTHrP、IL-6、IL-8等溶骨因子以及与血管生成密切相关的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）的产生。而溶骨因子减少可进一步降低RANKL的表达^［

25］。其次，厄洛替尼通过靶向EGFR抑制肿瘤骨转移部位破骨细胞/骨髓细胞中RANKL的表达，将破骨细胞的激活降低到基础水平^{［参考文献 26

百度学术}26］。然而，厄洛替尼同样存在阻碍骨生成等不良反应，它通过抑制EGF激活的骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cell， MSC）中的Wnt配体非依赖性β-catenin，有效减少MSCs早期和晚期成骨标志物的形成^{［参考文献 27

百度学术}27］。既往研究显示，采用厄洛替尼治疗能使患者成骨细胞数量和矿化活动减少，从而抑制骨生成，导致小梁骨量明显减少、骨密度降低等不良后果^{［参考文献 28

百度学术}28］。

1.3 阿法替尼

阿法替尼与第一代EGFR-TKIs不同，它能通过与C797形成共价键，不可逆地与EGFR结合，常用于骨、脑、神经系统转移的NSCLC^［

29］。与以上两种药物相同，阿法替尼通过靶向EGFR抑制RANKL诱导的破骨分化。通过下调RANK信号通路，阿法替尼可显著抑制骨髓巨噬细胞中RANKL信号诱导破骨细胞形成PKB和c-Jun氨基末端蛋白激酶（c-Jun N-terminal protein kinase， JNK）磷酸化过程，从而下调破骨细胞特异性标志物的表达^{［参考文献 30

百度学术}30］。此外，阿法替尼还能刺激RANKL负性调节因子Irf8、Ifng和Bcl-6等的产生，进一步弱化RANKL诱导的破骨功能^{［参考文献 31

百度学术}31］。既往研究表明，阿法替尼可以抑制NSCLC骨转移的进一步发展，并使肿瘤至少16个月无进展^{［参考文献 32

百度学术}32］。特别的是，阿法替尼还能治疗骨肿瘤。阿法替尼具有治疗骨肉瘤的潜力，可抑制骨肉瘤细胞系的生存能力，降低其迁移能力，通过抑制HER1/HER2等降低骨肉瘤细胞的侵袭能力^{［参考文献 33

百度学术}33］。

1.4 奥希替尼

奥希替尼是第三代EGFR-TKI，已被广泛用于第一代或第二代EGFR-TKIs治疗失败的获得性EGFR T790M突变NSCLC患者的标准治疗^［

34］。奥希替尼主要通过EGFR抑制对破骨细胞生成起重要作用的RANK下游通路JNK、NF-κB和AKT/PKB通路来抑制破骨细胞分化，减少溶骨性肿瘤骨转移。此外，奥希替尼抑制EGFR可使AKT/PKB失活，从而激活Bcl-2/Bcl-XL相关促凋亡蛋白（Bcl-2/Bcl-XL-associated death promoter， BAD），触发线粒体凋亡途径。去磷酸化的BAD移位到线粒体并触发凋亡信号，导致成熟破骨细胞凋亡，进一步抑制肿瘤骨转移^{［参考文献 35

百度学术}35］。有研究显示，奥希替尼可以使T790M阳性NSCLC小鼠生长在骨骼中的肿瘤消退并重塑骨骼^{［参考文献 36

百度学术}36］。此外，采用奥希替尼治疗的患者相较于采用吉非替尼/厄洛替尼或阿法替尼治疗的患者呈现出更长的无进展生存期（progression-free survival， PFS）和总生存期（overall survival， OS），并且可显著改善肿瘤骨转移患者的预后^{［参考文献 37

百度学术}37］，在多项肿瘤骨转移临床研究中均呈现出较好的效果^{［参考文献 38-39}38-39］。然而，由于靶向EGFR阻断RANKL介导的破骨细胞信号通路激活常导致破骨细胞活性异常，因此奥希替尼可能引起药物相关性颌骨坏死等不良反应^{［参考文献 40

百度学术}40］，临床上需要注意。

1.5 拉帕替尼

拉帕替尼是ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶的双重可逆抑制剂，临床主要用于ErbB2或HER2过度表达的转移性乳腺癌患者的靶向治疗。拉帕替尼通过靶向ErbB1和ErbB2抑制Wnt10b的表达和/或增加Wnt拮抗物质的生成，从而加剧骨破坏过程。拉帕替尼还通过降低OSX表达水平和骨分化潜能，促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ亚型（peroxisome proliferator-activated receptor γ， PPARγ）生成，从而使成骨细胞的成骨/脂肪生成潜能发生转换，造成骨髓脂肪含量增加，阻碍成骨。有研究证明，单独使用拉帕替尼或联合紫杉醇可通过上述机制导致大鼠的骨吸收加剧、小梁骨丢失和骨髓脂肪含量增加^［

41］。一项针对391例肿瘤患者的研究表明，拉帕替尼能将肿瘤骨转移引起的骨骼疼痛降低约25%^{［参考文献 42

百度学术}42］。拉帕替尼还可用于治疗骨肉瘤，通过靶向HER2下调HER2-PI3K/AKT-FASN信号通路的活性来改变骨肉瘤细胞的恶性表型，是治疗骨肉瘤的有效化疗药物。特别的是，拉帕替尼在关节炎中还发挥着抗炎、抗软骨-骨破坏的作用。拉帕替尼通过减少VEGF、IL-8、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1， MCP-1）和MMP-3等促炎细胞因子的产生，抑制IL-17激活破骨细胞、巨噬细胞合成MMPs等过程，在缓解关节炎的同时阻止了软骨-骨破坏。有研究通过大鼠实验性关节炎模型证实了这一结论^{［参考文献 43

百度学术}43］。

2 EGFR靶向抗肿瘤药物联合用药及其与骨的关系

众所周知，药物的使用会伴随着耐药性的产生。近年来，学术界在EGFR-TKIs耐药的分子机制方面取得了长足进步。约60%的EGFR-TKIs耐药性的产生是由于药物靶点内出现了新的突变，最常见的突变为T790M，且已被证明能改变药物结合和突变EGFR的酶活性，其他突变还包括MET扩增、ERBB2扩增等^［

44］。T790残基位于EGFR蛋白的ATP结合口内，通过增加蛋白对ATP的亲和力来介导TKIs的耐药性。T790M降低了达到半最大反应速率所需ATP浓度，使ATP亲和力恢复到与野生型EGFR更接近的水平，并且改变了ATP与结合位点的范德瓦耳斯互作用，从而降低了第一代和第二代EGFR-TKIs的疗效^{［参考文献 45

百度学术}45］。因此，机制互补的不同药物联合用药可有效改善单种药物耐药性的产生，但联合用药仍然存在和单种EGFR-TKI同样的阻碍骨再生等不良反应。

2.1 吉非替尼的联合用药

吉非替尼作为第一代EGFR-TKI，常见的耐药机制是EGFR T790M突变。伏立诺他可导致肿瘤细胞活性氧（reactive oxygen species， ROS）水平升高，从而通过ROS/NOX3/MsrA轴调节细胞内的氧化还原平衡。被抑制的MsrA通过ROS对790M的氧化促进了EGFR T790M的降解，从而使EGFR T790M阳性细胞对吉非替尼重新敏感^［

46］。此外，吉非替尼还可由IL-6分泌诱导的信号转导和STAT3的反馈激活引起耐药。在吉非替尼治疗时同时给予STAT3磷酸化抑制剂Stattic可避免耐药的产生，并进一步增强吉非替尼对成骨样细胞中EGFR、PKB和ERK通路活性的抑制作用^{［参考文献 47

百度学术}47］。

联合用药不仅能解决单药耐药问题，还能增强吉非替尼抑制肿瘤骨转移的作用。双膦酸盐是一类广泛用于治疗骨质疏松症的药物，能抑制破骨细胞活性，延缓转移性肿瘤的骨吸收过程。双膦酸盐药物唑来膦酸（zoledronic acid， Zol）与吉非替尼联合不仅可以通过抑制JAK/STAT3信号逆转耐药，同时还可增强对肿瘤骨转移的抑制作用^［

48］。但另一方面，联合用药也无法避免吉非替尼原有的弊端。例如与自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤、自噬促进剂雷帕霉素、PI3K抑制剂等联合使用时，可上调PI3K信号，并通过阻断细胞周期G₁期、延长S期来诱导成骨样细胞自噬，增强了对骨形成过程的抑制作用^{［参考文献 49

百度学术}49］。

2.2 厄洛替尼的联合用药

与吉非替尼相似，厄洛替尼常见的突变机制也是EGFR T790M突变。雷莫芦单克隆抗体能针对VEGF受体2，限制肿瘤形成过程中的血管生成，有效对抗EGFR T790M突变，提高厄洛替尼对NSCLC的治疗效果^［

50］。并且，常与吉非替尼联合使用的伏立诺他也能逆转厄洛替尼的耐药^{［参考文献 51

百度学术}51］。此外，磷酸甘油酯脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase， PHGDH）表达升高、丝氨酸的生物合成也会引起耐药。有研究表明，采用siPHGDH转染或NCT-503抑制PHGDH，可协同增强杀瘤效果，并恢复靶细胞对厄洛替尼的敏感性^{［参考文献 52

百度学术}52］。与吉非替尼一样，STAT的激活也是厄洛替尼的耐药原因之一，而唑来膦酸和吉非替尼可以协同抑制ERK1/2、AKT和STAT3的激活，从而逆转耐药^{［参考文献 53

百度学术}53］，并且还能抑制破骨细胞活性，减少肿瘤骨转移^{［参考文献 54

百度学术}54］。

2.3 阿法替尼的联合用药

相比第一代EGFR-TKIs，阿法替尼对EGFR敏感突变（即19号外显子缺失和L858R）和EGFR T790M耐药突变的治疗有效率更高，但EGFR T790M耐药突变仍然是最主要的耐药机制^［

55］。交替使用阿法替尼和奥希替尼，或在耐药性出现后使用奥希替尼是目前应对EGFR T790M耐药突变的主要联合用药方法^{［参考文献 56

百度学术}56］。而另一思路是多靶点的联合用药。西妥昔单抗能与EGFR胞外部分结合，通过抗体介导的细胞毒作用诱导细胞凋亡。阿法替尼作用于EGFR胞内部分，可有效抑制酪氨酸激酶活化，抑制肿瘤骨转移。同时，西妥昔单抗通过抑制ERK的激活，降低包括MET、AXL和HER3在内的旁路蛋白的水平，从而逆转阿法替尼的耐药^{［参考文献 57

百度学术}57］。在肿瘤骨转移方面，地诺单抗作为一种RANKL抑制剂，能够加强阿法替尼下调RANK信号通路的能力，进一步减弱破骨细胞活性和功能，抑制肿瘤骨转移^{［参考文献 58

百度学术}58］。针对骨肿瘤，使用阿法替尼和AZD8055可共同抑制EGFR和mTOR途径，协同降低脊索瘤细胞系的细胞活力，并且这种双重抑制可完全抑制体内肿瘤生长，增强对肿瘤的抑制作用^{［参考文献 59

百度学术}59］。

2.4 奥希替尼的联合用药

奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，对EGFR致敏突变体和T790M耐药肿瘤均具有活性。然而，其在使用过程中仍会发生二次获得性耐药突变，如EGFR基因外显子20的C797S突变、L718Q突变、MET扩增、BRAF V600E突变。多靶点联合用药能在很大程度上克服奥希替尼的耐药现象。例如，曲妥珠单抗能抑制HER-2磷酸化和AKT、MAPK通路的激活，与奥希替尼联合使用可克服HER-2过表达造成的奥希替尼单药耐药^［

60］。在肿瘤骨转移方面，奥希替尼联合克唑替尼可防止原癌基因MET扩增的EGFR T790M突变患者的原发肿瘤生长和肿瘤骨转移。奥希替尼与科拉非尼、维莫非尼等BRAF抑制剂联合使用可克服原癌基因BRAF V600E突变介导的奥希替尼获得性耐药，使奥希替尼发挥有效抑制肿瘤骨转移的作用^{［参考文献 61

百度学术}61］。有研究者报道了两例BRAF V600E突变患者，使用BRAF抑制剂和奥希替尼后肿瘤骨转移病灶明显缩小^{［参考文献 62

百度学术}62］。此外，奥希替尼与B淋巴细胞瘤-2基因抑制剂ABT263联合用药可在奥希替尼肺腺癌耐药细胞株H1975AR中发挥协同细胞毒性，与单独治疗相比，NF-κB、p21的表达均显著下调，从而诱导肿瘤细胞凋亡和自噬，抑制肿瘤向骨侵袭和转移^{［参考文献 63

百度学术}63］。

2.5 拉帕替尼的联合用药

有研究证明，多数患者单独使用拉帕替尼时会在6个月内产生获得性耐药^［

64］。PI3K/mTOR/p70S6K1轴的过度激活是拉帕替尼耐药的主要原因。首先，突变诱导的PI3K激活和/或p110α蛋白上调会介导产生拉帕替尼耐药。BYL719能选择性抑制p110α/PI3K，与拉帕替尼联合用药可克服乳腺癌细胞的单药耐药性，在体外细胞模型及小鼠模型中都呈现出良好的效果^{［参考文献 65

百度学术}65］。其次，mTOR抑制剂，如雷帕霉素类似物和NVP-BEZ235，可使mTOR失活并降低p70S6K1活性，与拉帕替尼联合使用也可克服其耐药性^{［参考文献 66

百度学术}66］。近年来研究还发现，抑制谷胱甘肽过氧化物酶4的表达可以通过促进铁死亡逆转拉帕替尼耐药^{［参考文献 67

百度学术}67］。此外，由于拉帕替尼激活c-Myc/pro-Nrf2和GSK-3信号通路，使抗性细胞中ROS维持较低水平，而小檗碱可以通过下调c-Myc来升高ROS水平，诱导氧化应激和线粒体相关的凋亡途径，从而克服拉帕替尼耐药^{［参考文献 68

百度学术}68］。

联合用药不仅能解决单药耐药的问题，还能增强拉帕替尼促进骨吸收、抑制骨形成的作用。拉帕替尼联合紫杉醇可通过抑制Wnt10b表达和/或增强Wnt拮抗剂的表达减弱骨骼中Wnt/β-连环蛋白信号通路，抑制骨形成，增加破骨细胞募集，促进成骨/脂肪生成转换。既往研究显示，联合用药可导致转移性乳腺癌小鼠成骨标志物骨钙素减少和PPARγ表达增加，加重骨小梁丢失^［

41］。

3 EGFR-TKIs导致的骨损伤及其治疗措施

EGFR-TKIs可破坏骨形成过程和骨吸收过程的动态平衡，对正常骨组织的发育和重塑造成不良影响。而联合用药的不良反应也常表现为骨质流失、骨代谢障碍等，这可能是由于EGFR-TKIs与其他药物协同增强对正常骨生长发育的作用所致。由于EGFR信号转导对于正常颅面发育是必需的，因此使用EGFR-TKIs作为治疗药物可能增加患者颌骨坏死的风险。目前，EGFR-TKIs导致的颌骨坏死多与双膦酸盐治疗相关，EGFR-TKIs可通过EGFR/AKT/PI3K信号通路部分协同双膦酸盐诱发颌骨坏死^［

69］。

对于EGFR-TKIs引起的骨损伤，可采用常规药物进行对症治疗。如应用雌激素及其受体调节剂、降钙素等药物抑制破骨细胞的骨吸收过程，应用甲状旁腺激素、前列腺素E2及氟化物等促进骨形成过程，或者采用钙剂和维生素D促进骨矿化过程。此外，分子靶向药物也是治疗颌骨坏死的可行方案，如单克隆抗体狄诺塞麦可高亲和力靶向RNAKL，抑制破骨细胞分化成熟，增加骨质量和骨密度。但以上疗法报道均有限，多数临床治疗依然未充分重视EGFR-TKIs引起的骨组织损伤。

4 总结与展望

EGFR与肿瘤细胞的增殖、发展和侵袭有关，同时，其过度表达还会影响骨生成和溶骨性骨转移。应用于肿瘤治疗的EGFR-TKIs主要包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等，这些药物可以与肿瘤细胞中的EGFR结合，并抑制EGFR相关通路。近年来，EGFR-TKIs对骨组织的影响逐渐引起研究者的注意。多种EGFR-TKIs均能通过降低RANKL的表达减少软骨诱导的破骨分化，抑制肿瘤引起的骨破坏，减少肿瘤骨转移。随着单一药物耐药性的出现，联合用药日益普遍。联合用药既能通过恢复药物敏感性或多靶点抑制增强对耐药突变肿瘤的抑制，又能进一步增强EGFR-TKIs对骨组织的各种影响。EGFR-TKIs可以破坏骨形成过程和骨吸收过程的动态平衡，对正常骨组织的发育和重塑造成不良影响。遗憾的是，目前尚无有效的针对EGFR-TKIs致骨损伤的普适性或权威性治疗方案。然而，通过影响EGFR-TKIs的作用靶点来避免骨坏死的研究正在进行。例如，Lee等^［

32］研究发现，使用沉默RNA敲低EGFR可抑制破骨细胞分化，同时通过半胱天冬酶激活可以导致分化的破骨细胞凋亡，进而减轻拉帕替尼和紫杉醇联合治疗造成的骨损伤。另一研究表明，他莫昔芬通过激活Wnt/β-catenin信号通路有可能拮抗拉帕替尼对Wnt/β-catenin信号通路的抑制作用，促进成骨细胞DNA修复和存活，减轻骨损伤^{［参考文献 41

百度学术}41， 70］。理论上来说，可以通过调节剂量、针对成骨抑制的靶点联合用药等方案解决此问题，但未来还需更多的研究和临床试验来探讨EGFR-TKIs导致骨损伤的机制及可能的治疗措施。

参考文献

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